Kinderformularium

Onasemnogen Abeparvovec ist ein Gentherapeutikum (replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet) zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA). Die SMA ist auf einen Gendefekt des Chromosoms 5q (SMN1-Gen), das für das Protein "Survival Motor Neuron (SMN)" codiert, zurückzuführen. Onasemnogen Abeparvovec bringt eine funktionsfähige Kopie des SMN1-Gens in die transduzierten Zellen ein.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Clearance von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes, wobei der größte Teil innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung entfernt war. [SmPC Zolgensma]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

5q-assoziierte spinale Muskelatrophie
- intravenös
  - ≥2,6 kg bis ≤21 kg: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Intravenös zur Behandlung von:
– Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder
– Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten im Alter von 2 Jahren und älter oder mit einem Körpergewicht von über 13,5 kg vor.
Nur zur Verabreichung als Einzeldosis mittels intravenöser Infusion bestimmt.
Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 × 10¹⁴ Vektorgenome (vg)/kg Onasemnogen-Abeparvovec.
Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung anhand des Patientenkörpergewichts

Patientengewichtsbereich (kg)	Dosis (vg)	Gesamtvolumen einer Dosis (ml)
2,6 – 3,0	3,3 × 10¹⁴	16,5
3,1 – 3,5	3,9 × 10¹⁴	19,3
3,6 – 4,0	4,4 × 10¹⁴	22,0
4,1 – 4,5	5,0 × 10¹⁴	24,8
4,6 – 5,0	5,5 × 10¹⁴	27,5
5,1 – 5,5	6,1 × 10¹⁴	30,3
5,6 – 6,0	6,6 × 10¹⁴	33,0
6,1 – 6,5	7,2 × 10¹⁴	35,8
6,6 – 7,0	7,7 × 10¹⁴	38,5
7,1 – 7,5	8,3 × 10¹⁴	41,3
7,6 – 8,0	8,8 × 10¹⁴	44,0
8,1 – 8,5	9,4 × 10¹⁴	46,8
8,6 – 9,0	9,9 × 10¹⁴	49,5
9,1 – 9,5	1,05 × 10¹⁵	52,3
9,6 – 10,0	1,10 × 10¹⁵	55,0
10,1 – 10,5	1,16 × 10¹⁵	57,8
10,6 – 11,0	1,21 × 10¹⁵	60,5
11,1 – 11,5	1,27 × 10¹⁵	63,3
11,6 – 12,0	1,32 × 10¹⁵	66,0
12,1 – 12,5	1,38 × 10¹⁵	68,8
12,6 – 13,0	1,43 × 10¹⁵	71,5
13,1 – 13,5	1,49 × 10¹⁵	74,3
13,6 – 14,0	1,54 × 10¹⁵	77,0
14,1 – 14,5	1,60 × 10¹⁵	79,8
14,6 – 15,0	1,65 × 10¹⁵	82,5
15,1 – 15,5	1,71 × 10¹⁵	85,3
15,6 – 16,0	1,76 × 10¹⁵	88,0
16,1 – 16,5	1,82 × 10¹⁵	90,8
16,6 – 17,0	1,87 × 10¹⁵	93,5
17,1 – 17,5	1,93 × 10¹⁵	96,3
17,6 – 18,0	1,98 × 10¹⁵	99,0
18,1 – 18,5	2,04 × 10¹⁵	101,8
18,6 – 19,0	2,09 × 10¹⁵	104,5
19,1 – 19,5	2,15 × 10¹⁵	107,3
19,6 – 20,0	2,20 × 10¹⁵	110,0
20,1 – 20,5	2,26 × 10¹⁵	112,8
20,6 – 21,0	2,31 × 10¹⁵	115,5

^{HINWEIS: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kits sind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des Patientengewichtsbereichs verwendet.}

^[Ref.]

Präparate im Handel

Infusionslösung 2 × 10¹³ Vektorgenome/mL

Es handelt sich um ein Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP), sodass qualitätssichernde Anforderungen des G-BA erfüllt sein müssen.

Präparat im Handel:

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke	Applikationsweg	Natriumgehalt	Problematische Hilfsstoffe	Schulungsmaterial
Zolgensma®	Infusionslösung	2 × 10¹³ Vektorgenome/mL	intravenös	4,6 mg/mL	–	Informationen zur Risiko-Minimierung für medizinische Fachkräfte - Leitfaden für Eltern und Betreuungspersonen

Die Fachinformation wurde am 11.10.2021 aufgerufen.

Anwendungshinweis: Onasemnogen-Abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

5q-assoziierte spinale Muskelatrophie
Intravenös 2,6 bis 21 kg ^[1] 1,1 x 10¹⁴ Vektorgenome (vg)/kg, Einzeldosis 24 h vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec sollte mit Corticosteroiden als immunmodulatorische Therapie begonnen werden. Die Anwendung darf nur in besonders spezialisierten Behandlungseinrichtungen, in denen die qualitätsgesicherte Anwendung von Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP) sichergestellt ist, erfolgen.

5q-assoziierte spinale Muskelatrophie

Intravenös
- 2,6 bis 21 kg
  ^[1]
  - 1,1 x 10¹⁴ Vektorgenome (vg)/kg, Einzeldosis
  - 24 h vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec sollte mit Corticosteroiden als immunmodulatorische Therapie begonnen werden.
    Die Anwendung darf nur in besonders spezialisierten Behandlungseinrichtungen, in denen die qualitätsgesicherte Anwendung von Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP) sichergestellt ist, erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Keine Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung vorhanden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Sehr häufig (>10 %): Leberenzyme erhöht (einschließlich ALT, AST, ɣGT und Leberfunktionstest)

Häufig (1-10 %): Thrombozytopenie, Erbrechen, Lebertoxizität (einschließlich hepatische Steatose und Hypertransaminasämie), Fieber, Troponin erhöht, Thrombozytenzahl verringert

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombotische Mikroangiopathie, akute Leberschädigung, akutes Leberversagen

Kontraindikationen bei Kindern

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9) erfolgen. Dies kann zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen. Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Corticosteroiden mit einem Beginn 24 h vor der Onasemnogen-Abeparvovec Infusion empfohlen.

Vor und während der Behandlung sind folgende Untersuchungen angezeigt: AAV9-Antikörpertestung, Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin, großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl), Troponin-I, Kreatininwert. Es besteht kein Zusammenhang zwischen hohen AAV9-Antikörpertitern und dem Auftreten von Nebenwirkungen.

Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung aufgrund des immunmodulatorischen Therapieregimes so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen oder unter Kontrolle ist.

Bei Leberfunktionsstörungen (sofern ein erhöhter Bilirubinspiegel nicht mit Neugeborenengelbsucht assoziiert ist) ist Vorsicht geboten, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 16.02.2023 (Tödliche Fälle von akutem Leberversagen): Bei Patienten mit Spinaler Muskelatrophie (SMA), die mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt wurden, wurden tödliche Fälle von akutem Leberversagen berichtet.

Die Leberfunktion sollte vor der Behandlung und regelmäßig für mindestens drei Monate nach der Infusion überwacht werden.
Wenn sich die Leberfunktion verschlechtert und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung auftreten, sind Patienten unverzüglich auf eine Leberschädigung zu untersuchen.
Wenn Patienten nicht ausreichend auf Corticosteroide ansprechen, sollte ein pädiatrischer Gastroenterologe oder Hepatologe konsultiert und ggf. die Dosierung angepasst werden.
Die Corticosteroide sollten erst dann ausgeschlichen werden, wenn die Leberfunktionstests unauffällig sind (normale klinische Untersuchung, Gesamtbilirubin sowie ALT- und AST-Werte unter dem 2-fachen der Normobergrenze (2 × ULN)).
Betreuungspersonen sollten über das schwerwiegende Risiko einer Leberschädigung und die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Leberfunktion informiert werden.

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 18.03.2021 (Risiko einer Thrombotischen Mikroangiopathie): Bei Patienten mit Spinaler Muskelatrophie (SMA), die mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt wurden, wurde eine Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) berichtet, die insbesondere in den ersten Wochen nach der Behandlung auftrat.

Vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sind nun zusätzlich zu den derzeit empfohlenen Laboruntersuchungen auch die Bestimmung des Kreatininwertes sowie ein großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) erforderlich.
Die Thrombozytenzahl sollte in der Woche nach der Infusion engmaschig kontrolliert und danach regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer Thrombozytopenie sollten weitere Untersuchungen einschließlich diagnostischer Tests auf hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung durchgeführt werden.
Wenn Patienten Anzeichen, Symptome oder Laborbefunde aufweisen, die auf eine TMA hindeuten, sollte direkt fachärztlicher und multidisziplinärer Rat in spezialisierten Zentren eingeholt werden und die TMA sollte unverzüglich wie klinisch angezeigt behandelt werden.
Betreuungspersonen sollten über Anzeichen und Symptome einer TMA (z. B. Blutergüsse, Krampfanfälle, Oligurie) informiert werden und sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Hepatotoxische Arzneimittel bzw. Substanzen, z.B. Efavirenz, Methotrexat, Naltrexon	Additive hepatotoxische Wirkung möglich. Erhöhtes Risiko für Leberschäden.	Sorgfältige Überwachung der Leberfunktion.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Referenzen

Novartis Gene Therapies EU Limited, SmPC Zolgensma (EU/1/20/1443/001 -037) 17-08-2021, www.ema.europa.eu
Novartis Gene Therapies EU Limited, SmPC Zolgensma® 2 × 10^13 Vektorgenome/ml Infusionslösung (EU/1/20/1443/001), 05/2021
Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. (GNP), S1-Leitlinie "Spinale Muskelatrophie (SMA), Diagnostik und Therapie" (Registernummer 022 - 030), Stand: 02.12.2020 (in Überarbeitung), gültig bis 01.12.2025

Änderungsverzeichnis

20 Februar 2023 10:09: Rote-Hand-Brief: Tödliche Fälle von akutem Leberversagen hinzugefügt
21 März 2022 14:33: Neue Monographie

Datenschutzhinweis

Onasemnogen-Abeparvovec

Onasemnogen-Abeparvovec

Onasemnogen-Abeparvovec

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Textauszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kontraindikationen bei Kindern

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Wechselwirkungen

Referenzen

Änderungsverzeichnis

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung