Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende kinetische Parameter wurden bei 6 HIV-infizierten Kindern (0,8 bis 3,4 Jahre) ermittelt, die außerdem Ritonavir und Lopinavir erhielten [Siberry 2013]:

Dosis	3 x/Woche 5 mg, 6 Dosen pro Tag
Cmax	0,39 µg/ml
Tmax	3 Stunden
T½	16 Stunden

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium Komplex (MAC) und Tuberkulose bei Patienten mit HIV-Infektion oder –Exposition
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Prophylaxe von Mycobacterium avium (MAC) Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektion oder -Exposition
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium avium Komplex (MAC) und Tuberkulose bei Patienten mit HIV-Infektion oder –Exposition

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [6] Es liegt wenig Literatur zur Anwendung von Rifabutin zur Behandlung von MAC-Infektionen und TBC vor. Eine amerikanische Leitlinie gibt folgende Empfehlung: 10 - 20 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 300 mg/Tag. In Kombination mit Protease-Inhibitoren und Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Dosis anpassen, Gefahr von Interaktionen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal mit dem Schwerpunkt pädiatrische Infektiologie, das Erfahrung in der Anwendung von Rifabutin in dieser Indikation hat.  off-label

Prophylaxe von Mycobacterium avium (MAC) Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektion oder -Exposition

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [6] Es liegt wenig Literatur zur Anwendung von Rifabutin als Prophylaxe für MAC-Infektionen vor. Eine amerikanische Leitlinie gibt folgende Empfehlung: 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 300 mg/Tag. In Kombination mit Protease-Inhibitoren und Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) Dosis anpassen, Gefahr von Interaktionen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal mit dem Schwerpunkt pädiatrische Infektiologie, das Erfahrung in der Anwendung von Rifabutin in dieser Indikation hat.  off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Anpassung ist nicht erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Anpassung ist nicht erforderlich

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung erteilt werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Ablagerungen in der Hornhaut, Uveitis, Verfärbung des Urins, des Sputums, der Haut und der Tränenflüssigkeit. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Anstieg der Leberenzymwerte, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Lymphopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, verringerte Leukozytenzahl, verringerte Neutrophilenzahl, Thrombozytopenie, verringerte Thrombozytenzahl
  
• Hautrötung, Hypersensitivität, Bronchospasmen, Eosinophilie
• Uveitis, Ablagerungen in der Hornhaut
• Übelkeit, Erbrechen
• Gelbsucht, erhöhte Leberenzyme
• Hautverfärbung
• Myalgie, Arthralgie
• Pyrexie

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, aktive Leberzirrhose und akute Hepatitis

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Rifabutin muss als Bestandteil einer Kombinationsbehandlung verabreicht werden. Es wird empfohlen, die weißen Blutzellen, die Blutplättchen und die Leberenzyme während der Behandlung regelmäßig zu kontrollieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Rifabutin kann eine rot-orange Färbung des Urins hervorrufen. Auch Haut und Körperausscheidungen können gefärbt werden. Kontaktlinsen, insbesondere weiche, können dauerhaft gefärbt werden.
• Während der Behandlung mit Rifabutin wird empfohlen, die Zahl der Leukozyten und Blutplättchen sowie die Leberenzyme regelmäßig zu überwachen.
• Signifikante Veränderungen im Leberfunktionstest oder in der Zahl der Blutzellen sollten sorgfältig beobachtet werden. Gegebenenfalls muss die Behandlung eingestellt werden, wenn dauerhaft signifikante Veränderungen auftreten.
• Wenn Rifabutin in Kombination mit Clarithromycin (oder anderen Makroliden), Ritonavir und/oder Fluconazol (und verwandten Substanzen wie Itraconazol) gegeben wird, sollten die Patienten hinsichtlich einer möglicherweise auftretenden Uveitis sorgfältig überwacht werden. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen und, falls erforderlich, die Behandlung mit Rifabutin eingestellt werden.
• Bei Anwendung von Rifabutin wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Hypertoxinproduzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotikaanwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Rifabutin ist ein CYP3A4-Inhibitor und ein CYP3A4-Substrat (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Rifabutin zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4-Substrate	Hemmung des Metabolismus der Interaktionspartner durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung der Interaktionspartner möglich.	Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen.
CYP3A4-Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Lopinavir und Ritonavir durch CYP-Inhibition. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Lopinavir und Ritonavir möglich.	Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf adäquates Therapieansprechen.
CYP3A4-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Lopinavir und Ritonavir durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung von Lopinavir und Ritonavir möglich.	Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

MITTEL ZUR BEHANDLUNG DER TUBERKULOSE

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Antibiotika
	Rifampicin Eremfat®	J04AB02

Hydrazide
	Isoniazid Isozid®	J04AC01

Andere Mittel zur Behandlung der Tuberkulose
	Bedaquilin Sirturo®	J04AK05
	Delamanid Deltyba®	J04AK06
	Ethambutol EMB Fatol®	J04AK02
	Pyrazinamid Pyrafat®; Syn.: PZA, Pyrazincarboxamid	J04AK01

MITTEL ZUR BEHANDLUNG DER TUBERKULOSE
	Bedaquilin Sirturo®	J04AK05
	Delamanid Deltyba®	J04AK06
	Ethambutol EMB Fatol®	J04AK02
	Isoniazid Isozid®	J04AC01
	Pyrazinamid Pyrafat®; Syn.: PZA, Pyrazincarboxamid	J04AK01
	Rifampicin Eremfat®	J04AB02

Referenzen

1. Dunn AM, et al, Rifabutin-associated uveitis in a pediatric patient., Pediatr Infect Dis J, 1995, 14, 246-7
2. Olesen HH, et al, Rifabutin-associated uveitis in a child, Pediatr Infect Dis J, 2005, 24, 1023-5
3. Smith JA, et al, Corneal endothelial deposits in children positive for human immunodeficiency virus receiving rifabutin prophylaxis for Mycobacterium avium complex bacteremia, Am J Ophthalmol., 1999, 127, 164-9
4. Jewelewicz DA, et al, Rifabutin-associated uveitis in an immunosuppressed pediatric patient without acquired immunodeficiency syndrome, Am J Ophthalmol, 1998, 125, 872-3
5. Moultrie H et al. 2015 , Pharmacokinetics and safety of rifabutin in young HIV-infected children receiving rifabutin and lopinavir/ritonavir. , J Antimicrob Chemother., 2015, Feb;70(2), 543-9
6. Siberry GK et al. , Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from <......>, Pediatr Infect Dis J. , 2013, Nov;32 , Suppl 2:i-KK4
7. Pfizer, SmPC Mycobutin®, 150 mg Kapseln (30422.00.00), 06/2016

Änderungsverzeichnis

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Eine Magenspülung und diuretische Maßnahmen sollten durchgeführt werden.
• Unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung sind erforderlich.

^[Ref.]