Ivacaftor

Wirkstoff
Ivacaftor
Handelsname
Kalydeco®
ATC-Code
R07AX02

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins. Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Der genaue Mechanismus wie Ivacaftor F508del- CFTR verstärkt, ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Freisetzung variiert jedoch zwischen Patienten von 6 bis <12 Jahren und Patienten ab 18 Jahren. Die AUC bei Patienten zwischen 6 und <12 Jahren ist doppelt so hoch.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Cystische Fibrose
    • oral
      • ≥4 Monate bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral zur Behandlung von Säuglingen ab 4 Monaten, Kleinkindern und Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 kg und weniger als 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R

Säuglinge ab 4 Monaten, Kleinkinder, Kinder, Jugendliche und Erwachsene:

  • 4 Monate bis weniger als 6 Monate, ≥ 5 kg: 25 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, Tagesdosis: 50 mg
  • 6 Monate und älter:
    • ≥ 5 kg bis < 7 kg: 25 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, Tagesdosis: 50 mg
    • ≥ 7 kg bis < 14 kg: 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, Tagesdosis: 100 mg
    • ≥ 14 kg bis < 25 kg: 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit, Tagesdosis: 150 mg

[Ref.]

Oral als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit einem  Körpergewicht von mindestens 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R

Kinder ab 6 Jahre, Jugendlichen, Erwachsene

  • 6 Jahre und älter, ≥ 25 kg: morgens und abends je eine 150 mg Tablette

weitere zugelassene Indikationen:

im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen haben

[Ref.]

Präparate im Handel

Granulat 25 mg, 50 mg, 75 mg
Filmtabletten 75 mg, 150 mg

Präparate im Handel:

Präparat Darreichungsform Stärke als Ivacaftor
 Applikationsweg Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Aroma Altersangabe
Kalydeco® Granulat im Beutel 25 mg
50 mg
75 mg		 oral weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis Lactose
Sucralose		 k.A. ab 4 Monaten
Kalydeco® Filmtabletten 75 mgT0
150 mgT0		 oral weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis Lactose - ab 6 Jahren

 

T0: nicht teilbar

Die Fachinformationen wurden am 17.02.2022 aufgerufen.

Anwendungshinweise:

  • Granulat im Beutel: Der Inhalt eines Beutels (Granulat) ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie nachweislich eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
  • Tabletten: Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerkleinert oder zerbrochen werden, denn es liegen derzeit keine klinischen Daten vor, die andere Arten der Anwendung unterstützen.
  • Unmittelbar vor oder unmittelbar nach der Einnahme ist eine fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit zu verzehren.
    Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Pomeranzen enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Cystische Fibrose
  • Oral
    • 4 Monate bis 6 Monate und ≥ 5 kg
      [1]
      • 50 mg/Tag in 2 Dosen.
      • Anwendungshinweis:

        Mit fetthaltiger Nahrung einnehmen. Mahlzeiten und Snacks, die in CF-Richtlinien oder den Standardernährungsrichtlinien empfohlen werden, enthalten ausreichend Fett.

    • 6 Monate bis 18 Jahre und 5 bis 7 kg
      [1]
      • 50 mg/Tag in 2 Dosen.
      • Anwendungshinweis:

        Mit fetthaltiger Nahrung einnehmen. Mahlzeiten und Snacks, die in CF-Richtlinien oder den Standardernährungsrichtlinien empfohlen werden, enthalten ausreichend Fett.

    • 6 Monate bis 18 Jahre und 7 bis 14 kg
      [1]
      • 100 mg/Tag in 2 Dosen.
      • Anwendungshinweis:

        Mit fetthaltiger Nahrung einnehmen. Mahlzeiten und Snacks, die in CF-Richtlinien oder den Standardernährungsrichtlinien empfohlen werden, enthalten ausreichend Fett.

    • 6 Monate bis 18 Jahre und 14 bis 25 kg
      [1]
      • 150 mg/Tag in 2 Dosen.
      • Anwendungshinweis:

        Mit fetthaltiger Nahrung einnehmen. Mahlzeiten und Snacks, die in CF-Richtlinien oder den Standardernährungsrichtlinien empfohlen werden, enthalten ausreichend Fett.

    • 6 Monate bis 18 Jahre und ≥ 25 kg
      [1]
      • 300 mg/Tag in 2 Dosen.
      • Anwendungshinweis:

        Mit fetthaltiger Nahrung einnehmen. Mahlzeiten und Snacks, die in CF-Richtlinien oder den Standardernährungsrichtlinien empfohlen werden, enthalten ausreichend Fett.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Sehr häufig: Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis, Kopfschmerzen, Schwindel, verstopfte Nase, orpharyngale Schmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Hautausschlag, Bakterien im Sputum.
Häufig: Ohrenschmerzen, Trommelfellhyperämie, Tinnitus, pharyngeales Erythem, Nebenhöhlenverstopfung, Knötchenbildung in der Brust

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Schwindel, oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Transaminasenanstiege, Hautausschlag, Bakterien im Sputum

Häufig (1-10 %): Rhinitis, Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen), verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, Raumforderungen in der Brust

Gelegentlich (0,1-1 %): verstopfte Ohren, Entzündung der Brustdrüse, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) muss die Tagesdosis halbiert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Ivacaftor ist ein CYP3A4-Substrat. Wird es mit CYP3A4-Induktoren kombiniert, kann es zu teilweise wesentlich erniedrigten Wirkstoffspiegeln von Ivacaftor und dadurch zu einer verminderten Wirkung bis zu einem Therapieversagen führen. Eine ausreichende Wirksamkeit ist regelmäßig, z.B. über Plasmaspiegelkontrolle, zu überprüfen.

CYP3A4-Induktoren (ausgewählte Beispiele):

  • Carbamazepin, Phenytoin, Primidon
  • Efavirenz, Nevirapin
  • Mitotan
  • Rifabutin, Rifampicin

Lumacaftor und Ivacaftor können das P-Glykoprotein sowohl induzieren, als auch inhibieren. In Kombination mit P-Glykoprotein-Substraten kann es zu erhöhten, aber auch erniedrigten Wirkstoffspiegeln der Interaktionspartner kommen. Die Plasmaspiegel sind dementsprechend zu kontrollieren.

P-Glykoprotein-Substrate (ausgewählte Beispiele):

  • Ciclosporin, Tacrolimus
  • Carbamazepin, Phenytoin

Ivacaftor ist ein CYP3A4-Inhibitor, wodurch es zu steigenden WIrkstoffspiegeln von CYP-3A4-Substraten führen kann. In Kombination mit dem starken CYP-3A4-Induktor Lumacaftor ist diese Interaktion klinisch weniger relevant.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

ANDERE MITTEL FÜR DEN RESPIRATIONSTRAKT

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Surfactant-Präparate

Surfactant (porcin)

Curosurf®, Syn: SURFace ACTive ageNT, Surfactant aus Schweinelungen
R07AA02
Atemstimulanzien

Doxapram

Dopram®
R07AB01
Andere Mittel für den Respirationstrakt
R07AX32
R07AX30
R07AX31

Referenzen

  1. Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited, SmPC Kalydeco (EU/1/12/782/001-004), Rev 32; 09-03-2022, www.ema.europa.eu
  2. Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited, SmPC Kalydeco 25 mg, 50 mg, 75 mg Granulat im Beutel (EU/1/12/782/003), 04/2022
  3. Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited, SmPC Kalydeco 150 mg Filmtabletten (EU/1/12/782/001), 01/2022

Änderungsverzeichnis

  • 31 August 2021 14:46: Indikationsänderung Kalydeco Filmtabletten, Änderung des Anwendungsalters Kalydeco Granulat und Aufnahme neu eingeführter 75 mg-Tabletten
  • 26 Juli 2021 11:06: Neue Wechselwirkungsrecherche
  • 20 Oktober 2020 17:43: Neue Recherche: Präparate, Zulassung
  • 14 August 2020 14:42: Ergänzung einer Dosis für Kinder von 5-7 kg Körpergewicht.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung