Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Elimination von Morphin erfolgt primär mittels Glucuronidierung durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7, sodass die Morphin-Clearance direkt mit der Bildung von den beiden Hauptmetaboliten Morphin-3-Glucuronid (M3G) und Morphin-6-Glucuronid (M6G) korreliert. Die Metaboliten werden renal eliminiert. Der Morphinmetabolismus (Glucuronidierung) steigt in den ersten 3 Lebensjahren exponentiell mit dem Körpergewicht an, wobei 10 Tage nach der Geburt eine deutliche Erhöhung zu verzeichnen ist [Knibbe 2009]. Es wird vermutet, dass der Mangel an Uridindiphosphat-Glucuronsäure den reduzierten Morphinstoffwechsel in der ersten Lebenswoche erklärt [Liu 2019]. Das Alter in dem eine 50%ige Abundanz für UGT2B7 erreicht wird, wurde auf 2,8 Jahre berechnet [Bhatt 2019]. Die Morphin-Clearance weist bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern eine erhebliche Variabilität auf [Euteneuer 2020, Krekels 2012, Altamini 2015, Elkomy 2016]. Das Verteilungsvolumen ist unabhängig vom Alter von Neugeborenen und Kindern (Mittelwert 2,8±2,6 L/kg) [Kart 1997].

Alter	Bioverfügbarkeit [%]	Vd (L/kg)	Metabolismus	T1/2 (h)	Elimination (ml/min/kg)
Frühgeborene	-	1,82 - 5,2 (Allegaert 2007, Pacifici 2016)	Glucuronidierung hauptsächlich zu M3G (Anand 2008)	6,6 - 11,1 (Allegaert 2007, Pacifici 2016)	2,3 - 7,8 (Allegaert 2007, Cote 2009)
Reifgeborene (0 - 30 Tage)	oral 44,3 (Liu 2016)	5,15 ± 2,6 (Liu 2016)	Glucuronidierung zu M3G, M6G (Anand 2008)	3,91 ± 1 (Kart 1997) 6,5 ± 2,8 (Cote 2009)	9,2 (Kart 1997) 8,1 ± 3,2 (Cote 2009) 6,78 - 17,1* (Krekels 2012) 0,58 - 16 (Krekels 2012)
Säuglinge (1 Monat - 1 Jahr)	rektal 35 (Lundeberg 1996)	2 (Bouwmeester 2003) 2,8 ± 2,6 (Bouwmeester 2003)	-	1,15 ± 2,4 (Olkkola 1988)	5,2 (Simons 2006) 7,8 - 69,4 (Krekels 2012) 16,3 - 28,7* (Krekels 2012) 25,8 - 75,6 (Bouwmeester 2003) 25,3 - 48,9 (Cote 2009)
Kinder (1 - 18 Jahre)	oral 29,8 (Liu 2016)	3,17 - 3,76 (Bouwmeester 2003)	-	0,76 ± 1 (Simons 2006) 2,0 ± 1,8 (Kart 1997)	1 - 3 Jahre: 26,6 - 32,2* (Krekels 2012) 12 - 60 (Krekels 2012) 23,6 ± 8,5 (Cote 2009)
Erwachsene	oral 19 - 74 (Lugo 2002)	2,1 - 4,0 (Lugo 2002)	-	2 - 4 (Lugo 2002)	20 - 30 (Lugo 2002)

Thigpen 2019
* mittels popPK Modell bestimmt

Die orale und rektale Bioverfügbarkeit ist variabel (15 - 50 %). Die Bioverfügbarkeit von Retardtabletten beträgt 40 - 70 %. Die Bioverfügbarkeit nimmt mit zunehmender Wirkstärke ab.

Wenn eine Retardtablette zerbrochen wird, wird das Morphin 20 - 25 % schneller freigesetzt. Die Wirkungsdauer beträgt dann etwa 8 Stunden.

Spezielle Patientengruppen:
Die mechanische Beatmung scheint einen Einfluss auf die Bildung und Ausscheidung von Morphinmetaboliten zu haben, wobei ein Rückgang von bis zu 30 % bei Patienten, die eine mechanische Beatmung mit einer Dauer von mehr als oder gleich 10 Tagen benötigen, berichtet wurde [Thigpen 2019]. Die Morphin-Clearance kann bei Neugeborenen, die mit therapeutischer Hypothermie behandelt werden, reduziert sein [Favie 2020, Favie 2019, Frymoyer 2017, Roka 2008].

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Starke Schmerzen
  • oral, schnellfreisetzend
    • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
  • oral, retardiert
    • ≥6 Jahre bis <12 Jahre: off-label
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
  • rektal
    • ≥0 Monate bis <6 Jahre: off-label
    • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
  • intravenös
    • Frühgeborene bis <18 Jahre: zugelassen
  • subkutan
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Starke Schmerzen: Verabreichung über PCA-Pumpe
  • intravenös
    • ≥5 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
  • subkutan
    • ≥5 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Starke Schmerzen

Oral Schnellfreisetzendes Präparat Neugeborene [3] 0,3 - 0,6 mg/kg/Tag in 6 Dosen. 1 Monat bis 18 Jahre [3] 0,6 - 1,2 mg/kg/Tag in 6 Dosen. Retardierte Wirkstofffreisetzung 6 Jahre bis 18 Jahre [3] [21] 0,4 - 1,6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Bei unzureichender Wirkung Dosis schrittweise erhöhen. <12 Jahre: off-label Rektal Neugeborene [3] 0,6 - 1,2 mg/kg/Tag in 6 Dosen. off-label 1 Monat bis 18 Jahre [3] 1,2 - 2,4 mg/kg/Tag in 6 Dosen. <6 Jahre: off-label Intravenös Frühgeborene, Gestationsalter < 37 Wochen [4] Initialdosis: 50 - 100 microg./kg/Dosis über 60 min. Erhaltungsdosis: 3 - 20 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion. Unter Beobachtung verabreichen. Bei unzureichender Wirkung kann die stündliche Dosis als Bolusinjektion verabreicht werden, schrittweise erhöhen. Neugeborene [3] [4] [5] Initialdosis: 50 - 100 microg./kg/Dosis über 60 min. Erhaltungsdosis: 3 - 20 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion. Unter Beobachtung verabreichen. Bei unzureichender Wirkung kann die stündliche Dosis als Bolusinjektion verabreicht werden, schrittweise erhöhen. 1 Monat bis 3 Jahre [13] [19] [22] [23] [24] [25] [47] [50] BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): 100 microg./kg/Dosis Erhaltungsdosis (Dauerinfusion): 4-9 kg: 10-15 microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h 10-15 kg: 15-20 microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h Bei unzureichender Schmerzkontrolle Bolus von 50 - 100 microg./kg/Dosis wiederholen und kontinuierliche Dosis erhöhen. NICHT-BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): PICU: 15 microg./kg/Dosis, Bolus. Bei Bedarf 3 x wiederholen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle nach Wiederholung des Bolus, mit der Dauerinfusion beginnen. PACU: 10-50 microg./kg/Dosis, nach Bedarf unter kontinuierlichem Monitoring wiederholen bis zur ausreichenden Schmerzkontrolle, dann mit der Dauerinfusion beginnen Erhaltungsdosis (Dauerinfusion): 4-9 kg: 10-15 microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h 10-15 kg: 15-20  microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h 3 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 15 kg [26] [29] [31] [33] BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): 100 microg./kg/Dosis Erhaltungsdosis (Dauerinfusion):  10-40 microg./kg/h Bei unzureichender Schmerzkontrolle Bolus von 50 - 100 microg./kg/Dosis wiederholen und Dosis der Dauerinfusion erhöhen. NICHT-BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): PICU: 15 microg./kg/Dosis, Bolus. Bei Bedarf 3 x wiederholen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle nach Wiederholung des Bolus, mit der Dauerinfusion beginnen. PACU: 10-50 microg./kg/Dosis, nach Bedarf unter kontinuierlichem Monitoring wiederholen bis zur ausreichenden Schmerzkontrolle, dann mit der Dauerinfusion beginnen Erhaltungsdosis (Dauerinfusion):10-40 microg./kg/h Subkutan 1 Monat bis 3 Jahre [13] [16] [19] [22] [23] [24] [25] [50] BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): 100 microg./kg/Dosis Erhaltungsdosis (Dauerinfusion): 4-9 kg: 10-15 microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h 10-15 kg: 15-20 microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h Bei unzureichender Schmerzkontrolle Bolus von 50 - 100 microg./kg/Dosis wiederholen und kontinuierliche Dosis erhöhen. NICHT-BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): PICU: 15 microg./kg/Dosis, Bolus. Bei Bedarf 3 x wiederholen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle nach Wiederholung des Bolus, mit der Dauerinfusion beginnen. PACU: 10-50 microg./kg/Dosis, nach Bedarf unter kontinuierlichem Monitoring wiederholen bis zur ausreichenden Schmerzkontrolle, dann mit der Dauerinfusion beginnen Erhaltungsdosis (Dauerinfusion): 4-9 kg: 10-15 microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h 10-15 kg: 15-20  microg./kg/h, bei Bedarf titrieren bis 40 microg./kg/h 3 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 15 kg [26] [29] [31] [33] [50] BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): 100 microg./kg/Dosis Erhaltungsdosis (Dauerinfusion):  10 - 40 microg./kg/h Bei unzureichender Schmerzkontrolle Bolus von 50 - 100 microg./kg/Dosis wiederholen und kontinuierliche Dosis erhöhen. NICHT-BEATMETE PATIENTEN Initialdosis (Bolus): PICU: 15 microg./kg/Dosis, Bolus. Bei Bedarf 3 x wiederholen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle nach Wiederholung des Bolus, mit der Dauerinfusion beginnen. PACU: 10-50 microg./kg/Dosis, nach Bedarf unter kontinuierlichem Monitoring wiederholen bis zur ausreichenden Schmerzkontrolle, dann mit der Dauerinfusion beginnen. Erhaltungsdosis (Dauerinfusion):10-40 microg./kg/h

Starke Schmerzen: Verabreichung über PCA-Pumpe
Intravenös 5 Jahre bis 18 Jahre [3] [5] [27] [30] [32] [34] [39] [40] [41] [43] Bolus: 15 - 20 microg./kg, Sperrintervall 10 min, Basalinfusionsrate (Dauerinfusion): 0 - 15 microg./kg/h, max. 100 microg./kg/h Subkutan 5 Jahre bis 18 Jahre [40] [50] Bolus: 15 - 20 microg./kg, Sperrintervall 15 - 30 min Basalinfusionsrate (Dauerinfusion): 0 - 15 microg./kg/h, max. 100 microg./kg/h

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Bei reduzierter Nierenfunktion kumuliert der aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid. Dies ist vor allem von Bedeutung bei Verabreichung von hohen Dosen und/oder Verabreichung über einen längeren Zeitraum.

• GFR 50-80 ml/min/1.73m²: Dosisanpassung nicht erforderlich
• GFR 30-50 ml/min/1.73m²:  75 % der Standarddosis, nach Effekt titrieren
• GFR 10-30 ml/min/1.73m²:  75 % der Standarddosis, nach Effekt titrieren
• GFR < 10 ml/min1.73m²: 50% der Standarddosis, nach Effekt titrieren
   
  [Pediatric Drug Book – Kidney Disease Program]

Klinische Konsequenzen

Symptome einer Opioidintoxikation: ZNS-Depression mit Bewusstseinsbeeinträchtigung bis hin zu Koma, Atemnot oder unregelmäßige Atmung, Bradykardie, Hypotonie, Hypothermie, Hyporeflexie, Miosis, Harnretention, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Verwirrtheit, Muskelspasmen und Konvulsionen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Atemnot, Hypotonie, Harnretention, Erbrechen, Obstipation, Juckreiz

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Typische Begleiteffekte: Atemdämpfung, Sedierung, Miosis, Verstopfung

Sehr häufig (>10 %): Stimmungsveränderungen (meist Euphorie aber auch Dysphorie)

Häufig (1-10 %): Kopfschmerzen, Schwindel, Veränderungen der Aktiviertheit (meist Dämpfung, aber auch Steigerung oder Erregungszustände), Schlaflosigkeit und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z.B. Denkstörungen, Wahrnehmungsstörungen/Halluzinationen, Verwirrtheit), Erbrechen (besonders zu Beginn der Behandlung), Appetitlosigkeit, Dyspepsie und Geschmacksveränderungen, Störungen bei der Blasenentleerung, Hyperhidrose, Urtikaria, Pruritus

Gelegentlich (0,1-1 %): Reaktivierung von Herpes labialis Infektionen, klinisch bedeutsamer Abfall als auch Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz

Selten (0,01-0,1 %): Erhöhung der Pankreasenzyme bzw. Pankreatitis, Gallenkoliken, Nierenkoliken, Bronchospasmen, Entzugserscheinungen

Sehr selten (<0,01 %): Tremor, unwillkürliches Muskelzucken, Krampfanfälle, Hyperalgesie, Allodynie, schwerwiegende neurologische Symptome wie Paresen, verspätete Atemhemmung (bis zu 24 Stunden), Abhängigkeit, Verminderung der Libido oder Potenzschwäche, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Augenzittern, Darmverschluss, Bauchschmerzen, Erhöhung leberspezifischer Enzyme, Muskelkrämpfe, Muskelstarre, Dyspnoe, Lungenödeme, Exantheme, periphere Ödeme, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, Asthenie, Unwohlsein, Schüttelfrost, Amenorrhoe, Zahnveränderungen, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH; Leitsymptom: Hyponatriämie)

Häufigkeit nicht bekannt: Gesichtsrötungen, Herzklopfen, allgemeine Schwäche bis hin zum Ohnmachtsanfall und Herzversagen

Arzneimittelabhängigkeit und Entzugserscheinungen (Abstinenzsyndrom):
Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opioiden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opioidantagonisten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden; es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten.
Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Tremor, Restless Legs Syndrom, Diarrhoe, Bauchkolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis. Psychische Symptome sind unter anderem dysphorische Stimmung, Angst und Reizbarkeit. Arzneimittelabhängigkeit geht häufig mit „Drogenhunger“ einher.

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Ileus
• akutes Abdomen
• Atemdepression
• schwere chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
• Gerinnungsstörungen und Infektionen im Injektionsgebiet bei intrathekaler oder epiduraler Anwendung

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Kindern zwischen 1-6 Monaten (Reifgeborene) und Frühgeborenen bis zu einem  Alter von 1 Jahr ist eine Überwachung der Atmung erforderlich, falls Atemwegs-, Nieren-, Leber- oder neuromuskuläre Erkrankungen oder eine gleichzeitige Einnahme von Sedativa vorliegen.

Zur Behandlung chronischer Schmerzen retardiertes Morphin stets in Kombination mit einem Abführmittel verschreiben.

Eine zu schnelle intravenöse Verabreichung kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen. Die Verabreichung sollte bei Kindern sehr langsam erfolgen [SmPC].
Wenn eine postoperative Atemdepression auftritt, kann Naloxon i.v. verabreicht werden (siehe Naloxon-Monographie).
Bei Kindern mit Adipositas sollte zur Berechnung der Morphin-Dosis das ideale Körpergewicht anstatt das Gesamtkörpergewichts herangezogen werden [Ross 2015, NHS 2021].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Zentraldämpfende Stoffe	Additive zentraldämpfende Wirkung. Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, vorsichtige Dosistitration, ggf. Dosis eines oder beider Arzneimittel verringern und Monitoring auf zentraldämpfende Nebenwirkungen. Ethanolfreie Arzneimittel als Alternative erwägen.
Opioid-Agonisten, z.B. Morphin, Oxycodon	Durch Antagonisierung verringerte Wirkung reiner Opioid-Agonisten möglich. Zudem additive zentraldämpfende Effekte möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Monitoring auf verringerte Wirksamkeit der Opioid-Agonisten, Entzugssymptomatik und zentraldämpfende Nebenwirkungen.
Opioid-Antagonisten, z.B. Naltrexon	Antagonistische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung möglich. Erhöhte Opioid-Sensitivität nach Dauertherapie mit Opioid-Antagonisten möglich.	Kombination vermeiden. Ausnahme: Therapie von Opioid-Intoxikationen oder Kombinationsarzneimittel zur Reduktion von UAW und Vermeidung von Missbrauch.
Anticholinerge Stoffe	Verstärkung der anticholinergen Nebenwirkungen von Morphin möglich. Insbesondere erhöhtes Risiko für Obstipation (bis hin zum paralytischen Ileus) und Harnverhalt.	Aufgrund additiver anticholinerger Effekte ist eine Überwachung beziehungsweise Anpassung notwendig.
MAO-Hemmer, z.B. Selegilin, Linezolid	Lebensbedrohliche erregende oder depressive Wirkungen auf das ZNS und die Atem- bzw. Kreislauffunktion möglich. Vermutlich zurückzuführen auf übermäßige serotonerge Aktivität (Serotonin-Syndrom) oder Potenzierung der ZNS-Effekte (depressiv).	Kombination vermeiden. Auftreten der Interaktion bis zu 14 Tage nach Absetzen der MAO-Hemmer möglich.
Rifampicin, Rifamycin	Erniedrigte Bioverfügbarkeit und verringerte bzw. ausbleibende Wirkung von Morphin möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Monitoring auf ausreichende Wirkung von Morphin.
P-Glykoprotein-Inhibitoren	Erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkung von Morphin möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Morphin.

Dies ist eine Auswahl etwaiger für Kinder klinisch relevanter Wechselwirkungen ohne Anspruch auf Vollständigkeit. Diese ersetzt keine individuelle Prüfung der Medikation mittels einschlägiger Wechselwirkungsdatenbanken.

 

• NERVENSYSTEM
• ANALGETIKA

OPIOIDE

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Natürliche Opium-Alkaloide
	Hydromorphon Palladon®, Jurnista®	N02AA03
	Oxycodon Oxyconoica®, Oxygesic®	N02AA05

Phenylpiperidin-Derivate
	Fentanyl - transdermal/nasal Durogesic®, Matrifen®, Instanyl®, Pecfent®	N02AB03
	Pethidin Dolantin®, Dolcontral®	N02AB02

Diphenylpropylamin-Derivate
	Piritramid Dipidolor®	N02AC03

Oripavin-Derivate
	Buprenorphin Temgesic®, Norspan®, Transtec®	N02AE01

Morphinan-Derivate
	Nalbuphin Nalpain®, Nubain®	N02AF02

Andere Opioide
	Tilidin + Naloxon Valoron®, Tilicomp beta	N02AX51
	Tramadol Tramal®, T-long®, Tramagit®	N02AX02

Referenzen

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50. Kinderformularium, Expertenmeinung, 10.03.2023
51. TEVA GmbH, SmPC Morphinsulfat-GRY® Injektions-/Infusionslösung (48364.00.00), 09/2018

Änderungsverzeichnis

• 18 August 2023 14:08: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Morphin bei Kindern wurde überprüft. Dies führte zu neuen Dosierungsempfehlungen. Folgende Änderungen wurden vorgenommen: Die i.m.-Anwendung wurde entfernt, die Indikationen "starke Schmerzen", "starke postoperative Schmerzen" und "chronische Schmerzen" wurden zu einer Indikation mit der Bezeichnung "starke Schmerzen" zusammengefasst. Bei den Dosierungsempfehlungen für die intravenöse und die subkutane Verabreichung wurde eine Unterscheidung nach Alter sowie nach beatmeten und nicht beatmeten Patienten neu eingefügt.
• 17 August 2022 08:08: Änderung der Altersangabe Morphin Aristo Lösung 20 mg/ml von 1 Jahr auf 2 Jahre
• 02 November 2021 12:35: Aktualisierung der Wechselwirkungen
• 16 März 2020 18:21: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung