Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Mit Hilfe eines populationspharmakokinetischen Modells [Landersdorfer 2017] wurden folgende kinetische Parameter von Lithiumcarbonat (als schnellfreisetzende Darreichungsform) bestimmt; die Clearance Cl und das Verteilungsvolumen Vd basieren auf der Lean Body Mass (Magermasse):

T½ (h)	28.5
Cl (L/h/53 kg LBM)0.75	1,64 (Standardfehler 3 %)
Vd (L/53 kg LBM)	23,6 (Standardfehler 5.1 %)

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Akute manische Episoden und als Erhaltungstherapie bei bipolarer Störung
  • oral
    
    • ≥6 Jahre bis <12 Jahre: off-label
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Akute manische Episoden und als Erhaltungstherapie bei bipolarer Störung (Lithiumcarbonat)

Oral 6 Jahre bis 12 Jahre [1] [2] [3] [5] [7] Lithiumcarbonat: 10 - 30 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Dosis titrieren in Abhängigkeit von den Lithium-Serumkonzentrationen (siehe TDM). Sobald sich die Spiegel stabilisiert haben, wird eine 1 x tägliche Gabe empfohlen. Verschreibung nur durch fachärztliches Personal mit dem Schwerpunkt Kinder- und Jugendpsychiatrie. Die Dosis muss individuell in Abhängigkeit vom Lithium-Serumspiegel bestimmt werden. Es ist die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden. off-label 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [2] [3] [5] [7] Lithiumcarbonat: 600 - 1.800 mg/Tag in 1 - 2 Dosen. Dosis titrieren in Abhängigkeit von den Lithium-Serumkonzentrationen (siehe TDM). Sobald sich die Spiegel stabilisiert haben, wird eine 1 x tägliche Gabe empfohlen. Verschreibung nur durch fachärztliches Personal mit dem Schwerpunkt Kinder- und Jugendpsychiatrie. Die Dosis muss individuell in Abhängigkeit vom Lithium-Serumspiegel bestimmt werden. Es ist die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

• GFR 10-50 ml/min/1,73 m²:
Vorzugsweise nicht verwenden. Falls trotzdem Lithiumcarbonat angewendet wird:
- Beginn mit 50 % der normalen Dosis, keine Anpassung des Dosierungsintervalls.
- Kontrolle des Lithium-Talspiegels und bei Bedarf Dosierung anpassen. Nach dem Erreichen eines stabilen Talspiegels: alle 3-6 Monate den Talspiegel und die Nierenfunktion 2x pro Jahr kontrollieren.
• GFR <10 ml/min/1,73 m²:
- Kontraindiziert

Klinische Konsequenzen

Bei herabgesetzter Nierenfunktion nimmt die renale Clearance von Lithium ab. Hierdurch erhöht sich das Risiko von Nebenwirkungen.

Symptome eines zu hohen Lithiumspiegels sind u.a. Erbrechen, Diarrhoe, Lallen und Schwanken, Muskelzuckungen und Muskelschwäche, Schläfrigkeit und Benommenheit. Langfristige hohe Spiegel können zu einer irreversiblen Schädigung der Nieren führen.
Eine chronische Intoxikation kann bei dauerhaft mit Lithium behandelten Patienten, durch Erhöhung der Dosierung oder durch eine herabgesetzte Clearance auftreten. In diesem Fall hat sich bereits ein Gleichgewicht zwischen der Lithiummenge im Blut und den Organen gebildet, zudem gibt eine gewisse Korrelation zwischen der Lithium Serumkonzentration und klinischen Symptomen. Der Abbau von Lithium aus den Organen braucht lange, sodass die Eliminationshalbwertszeit etwa 60 Stunden beträgt.

Lithium hat eine geringe therapeutische Breite. Der prophylaktische Spiegel liegt zwischen 0.4-0.8 mmol/l, der therapeutische Spiegel zwischen 0.8-1.2 mmol/l. Toxische Symptome können ab 1.5 mmol/l auftreten, aber auch schon bei therapeutischen Spiegeln.

Weitere Hinweise:
Risikofaktoren sind Herzinsuffizienz und eine Änderung der Wasser-/Natriumeinnahme.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei therapeutischen Spiegeln: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Tremor, Konzentrationsstörungen, Gewichtszunahme, Psoriasis, Akne, Alopezie, Polyurie, Polydipsie, Struma, Hypothyreose, kognitive Störungen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Gewichtszunahme

Selten (0,01-0,1 %): Hyperthyreosen, Myasthenia gravis

Sehr selten (<0,01 %): Alopezie, Akne oder akneiforme Ausschläge, Follikulitiden, Pruritus, Auftreten oder Exazerbationen von Psoriasis, Hautausschläge, Hautgeschwüre oder andere Zeichen von Überempfindlichkeit, nephrotisches Syndrom

Häufigkeit nicht bekannt: Polydipsie, Muskelschwäche sowie feinschlägiger Tremor der Hände, malignes neuroleptisches Syndrom (bei gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika), Serotoninsyndrom (bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung), Übelkeit, Brechreiz, Durchfall, Polyurie, allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Leukozytose, euthyreote Struma, Hypothyreosen, Hyperglykämie, Hyperparathyreoidismus, Hyperkalzämie, Hypermagnesiämie, Verwirrung, Halluzinationen, Delirium, Tremor, v. a. feinschlägiger Tremor der Hände, verwaschene Sprache, Myoklonus, Faszikulationen, benigne intrakraniale Hypertension, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen, Gedächtnisverlust, Stupor, Koma, Schwindel, Bewusstseinseinschränkung, anormale Reflexe (z. B. anormaler Sehnenreflex), Krampfanfälle, extrapyramidalmotorische Symptome, Enzephalopathie, zerebelläres Syndrom (gewöhnlich reversibel), unwillkürliche Bewegungen der Extremitäten, Ataxie, choreoathetotische Bewegungen, Synkopen, Koordinationsstörungen, Benommenheit, Somnolenz, Stürze, periphere Neuropathie, Nystagmus, Gesichtsfeldausfälle, verschwommenes Sehen, Augenreizung (in den meisten Fällen reversibel), Exophthalmus (nicht immer in Verbindung mit Schilddrüsenerkrankungen), Schwellung der Papille durch erhöhten intrakraniellen Druck (Papillenödem) mit möglicher Sehverschlechterung (im Allgemeinen reversibel), Arrhythmien (meist Bradykardie, Sinusknotendysfunktion), EKG- Veränderungen (z. B. reversible T-Wellen-Abflachung, T-Wellen-Inversion, QT-Verlängerungen), Kardiomyopathien, AV-Block, Kreislaufversagen, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, abdominelle Beschwerden, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis, Störung der Geschmacksempfindung, Mundtrockenheit sowie exzessive Speichelproduktion, lichenoide Arzneimittelreaktion, Muskelschwäche, Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse, initial Natrium- und Kaliumverlust, Symptome eines nephrogenen Diabetes insipidus wie z. B. Polyurie, Polydipsie sowie Harninkontinenz (normalerweise reversibel beim Absetzen), morphologische Nierenveränderungen (nach langjähriger Behandlung), Bildung von Mikrozysten, Onkozytomen, Karzinomen der Sammelrohre der Niere und Einschränkung der Nierenfunktion (bei Langzeitbehandlung), Impotenz/sexuelle Dysfunktion, periphere Ödeme, Urtikaria, Angioödem

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Nierenfunktionsstörung, schwere Herzerkrankung oder Hirnschädigung.

Brugada-Syndrom oder familiärer Hintergrund von Brugada-Syndrom, ausgeprägte Hyponatriämie [SmPC]

Kontraindikationen allgemein

• akutes Nierenversagen oder schwere Niereninsuffizienz
• akuter Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz
• Morbus Addison
• ausgeprägte Hyponatriämie
• Brugada-Syndrom oder familiärer Hintergrund von Brugada-Syndrom

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Zusammenfassung:
Führt zu herabgesetztem Reaktions- und Konzentrationsvermögen, Plasmaspiegel und Kreatininkonzentration regelmäßig kontrollieren, Risiko der Intoxikation bei reduzierter Aufnahme und/oder Verlust von NaCl und Flüssigkeit, Herz- und Schilddrüsenfunktion sind ebenfalls zu kontrollieren.

Die Einnahme kann zu einem herabgesetzten Reaktions- und Konzentrationsvermögen führen. Viele alltägliche Tätigkeiten können hierdurch eingeschränkt werden.

Da die therapeutische Breite gering ist und Kumulation auftreten kann, muss der Lithium-Plasmaspiegel zu Behandlungsbeginn und nach jeder Veränderung der Dosierung ein bis zwei Mal pro Woche kontrolliert werden (bei einem akuten Manieanfall alle zwei Tage zum selben Zeitpunkt); danach einmal pro Monat, bei gut eingestellten Patienten alle 2-3 Monate. Bei einem normalen Präparat wird der Talspiegel bestimmt; bei einem Präparat mit modifizierter Wirkstofffreisetzung wird der Plasmaspiegel 12 Stunden nach der letzten eingenommenen Dosis bestimmt. Auch bei der Umstellung von einer schnellfreisetzenden Tablette auf eine Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung muss der Plasmaspiegel erneut bestimmt werden.

Umstände, bei denen es zu einer reduzierten Aufnahme oder einem erheblichen Verlust von NaCl und Flüssigkeit kommt (z.B. Erbrechen, lang anhaltende Diarrhoe, Grippe, Behandlung mit Diuretika und übermäßiges Schwitzen), können zu einem Anstieg der Lithium-Plasmaspiegel und einer Lithium-Intoxikation führen.

Die langfristige Verabreichung von Lithium in hohen Dosen kann sich nierenschädigend auswirken. Während der Lithiumtherapie muss daher regelmäßig die Kreatininkonzentration kontrolliert werden. Die Herzfunktion muss zu Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Außerdem ist die Schilddrüsenfunktion drei Monate nach Therapiebeginn und danach als sechs bis zwölf Monate zu kontrollieren.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen finden Sie hier.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
ACE-Inhibitoren und Sartane	erhöhtes Risiko einer Lithium-Intoxikation	Sorgfältige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Aciclovir (i.v.)	erhöhtes Risiko einer Lithium-Intoxikation	Sorgfältige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Antiphlogistika (Prostaglandinsynthese-Inhibitoren: Coxibe, NSAIDs, Glucocorticoide)	erhöhtes Risiko einer Lithium-Intoxikation	Sorgfältige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Carbamazepin	erhöhte Lithium-Serumkonzentration möglich, neurotoxische Symptome möglich	Sorgfältige Überwachung auf neurotoxische Symptome. Dosierungen so wählen, dass die Carbamazepin Plasmakonzentrationen 8 µg/ml nicht überschreiten und die Lithium Plasmakonzentrationen innerhalb von 0,3 bis 0,8 mmol/L (entsprechend 2-5,5 µg/ml) liegen. Bei schwerer Neurotoxizität Lithium absetzen. Eine Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen.
Calcium-Antagonisten (Diltiazem, Verapamil, Nifedipin)	neurotoxische Symptome möglich	Sorgfältige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Chlortalidon	erhöhte Lithium-Serumkonzentration möglich	Sorgfältige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration und ggf. Dosisanpassung.
Diuretika (v.a. Thiazide, Kaliumsparende Schleifendiuretika, Carboanhydrase-Hemmer)	erhöhtes Risiko einer Lithium-Intoxikation	Sorgfältige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration (innerhalb der ersten fünf-zehn Tagen nach Zugabe oder Absetzen eines Diuretikums) und ggf. Dosisanpassung.
Kaliumiodid/Povidon-Iod	Iod-Dosen über 1 mg/Tag: erhöhtes Risiko für Hypothyreose und Struma	Überwachung der Schilddrüsenfunktion
Muskelrelaxantien	verlängerte Wirkung der Muskelrelaxantien	Lithium soll 48 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. Anschließend kann sofort wieder mit Lithium therapiert werden, vorausgesetzt, Nierenfunktion und Elektrolythaushalt liegen im Normbereich. Werden dennoch während einer Lithiumbehandlung periphere Muskelrelaxantien eingesetzt, soll eine möglicherweise verstärkte oder verlängerte muskelrelaxierende Wirkung (Atemdepression) bedacht werden.
Natriumbicarbonat	erniedrigte Lithium-Serumkonzentration möglich	Kombination vermeiden
Neuroleptika	neurotoxische Symptome möglich	Sorgfältige Überwachung auf neurotoxische und kardiotoxische Symptome (EKG). Bei den ersten neurotoxischen Anzeichen (starke Benommenheit, Bewegungsstörungen) sowie bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden.
Substanzen, die den Serotonin-Stoffwechsel beeinflussen können (MAO-Hemmer, SSRI, Antidepressiva, Triptane, Methadon, Levomethadon)	erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms mit oder ohne erhöhten Lithiumspiegel	Überwachung auf Symptome eines Serotonin-Syndroms und der Lithium-Serumkonzentration.
Substanzen, die das QT Intervall verlängern (Tricyclische Antidepressiva, Antiarrhythmika, Makrolid-Antibiotika, Fluorchinolone, Methadon, H1-Antihistaminika)	erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)	Sorgfältige elektrokardiographische Überwachung bei möglichst niedriger Dosierung. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Außerdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• PSYCHOLEPTIKA

ANTIPSYCHOTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Butyrophenon-Derivate
	Haloperidol Haldol®	N05AD01
	Pipamperon Dipiperon®	N05AD05

Diphenylbutylpiperidin-Derivate
	Pimozid Orap®	N05AG02

Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine
	Clozapin Leponex®	N05AH02
	Olanzapin Zyprexa®	N05AH03
	Quetiapin Seroquel®	N05AH04

Andere Antipsychotika
	Aripiprazol Abilify®, Abilify Maintena®, Aripipan, Arpoya, Arpilif	N05AX12
	Risperidon Risperdal®	N05AX08

Referenzen

1. Alessi N, et al, Update on lithium carbonate therapy in children and adolescents., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33, 291-304
2. Lopez-Larson M, et al, Empirical evidence for the use of lithium and anticonvulsants in children with psychiatric disorders., Harv Rev Psychiatry, 2006, 14, 285-304
3. Scahill L, et al., Lithium in children and adolescents, J Child Adolesc Psychiatr Nurs, 2001, 14, 89-93
4. Vitiello B, et al, Pharmacokinetics of lithium carbonate in children., J Clin Psychopharmacol., 1988, 8, 355-9
5. Walkup JT et al, Treatment of Early-Age Mania: Outcomes for Partial and Nonresponders to Initial Treatment, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2015 , Dec;54(12), 1008-19
6. Landersdorfer CB et al. , Lithium in Paediatric Patients with Bipolar Disorder: Implications for Selection of Dosage Regimens via Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Clin Pharmacokinet, 2017 , Jan;56(1), 77-90
7. Geller B et al, A randomized controlled trial of risperidone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents., Arch Gen Psychiatry., 2012, May;69(5), 515-28
8. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Lithium, Rev 16-10-2014, https://tdm-monografie.org/monografie/lithium
9. Essential Pharma Limited, SmPC Hypnorex retard 400 mg Retardtabletten (70527.00.00), 03/2022
10. Teofarma S.r.l., SmPC Quilonum® retard 450 mg Retardtabletten (17202.00.01), 06/2022

Änderungsverzeichnis

• 04 Januar 2023 09:34: Aktualisierung der Monographie. Spezifizierung der Bezugsgröße (Salz/Reinstoff). Die Dosierungsempfehlungen und die Angaben im Präparateabschnitt beziehen sich auf das Salz Lithiumcarbonat.
• 17 Januar 2021 07:28: Die Dosierungshäufigkeit wurde von 3-4 x täglich auf 1-2 x täglich geändert, basierend auf Studien von Scahill, Geller und Landersdorfer und begründet durch die lange Halbwertszeit von Lithiumcarbonat
• 15 Mai 2020 12:29: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Therapeutische Serumspiegel (12 h nach der letzten Einnahme bzw. vor der nächsten Gabe): 0,5 - 1,2 mmol/L
Akutphase: 0,8 - 1,2 mmol/L
Erhaltungstherapie: 0,5 - 0,8 mmol/L
Toxische Konzentration: >1,5 mmol/L (es können auch bei therapeutischen Spiegeln toxische Reaktionen auftreten)

Die Spiegelkontrolle ist bei der Therapie mit Lithium obligatorisch. Die Bestimmung ist etwa 1 Woche nach Therapiebeginn das erste Mal und danach in wöchentlichen (im ersten Monat), monatlichen Abständen (im ersten halben Jahr) und danach etwa vierteljährlich durchzuführen. Häufigere Spiegelbestimmungen können angezeigt sein, bei Dosisanpassungen, Komedikationen, Ernährungsumstellungen, Toxizitätserscheinungen oder langanhaltenden Wärmeperioden.

Hintergrund: Es bestehen große interindividuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik. Lithium hat eine geringe therapeutische Breite. Die Toxizität korreliert mit dem Serumspiegel.

[NVZA. TDM Monografie Lithium, SmPC Hynorex Retard]

Überdosierung