Bortezomib

Wirkstoff
Bortezomib
Handelsname
Velcade®
ATC-Code
L01XG01

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Absterben der Krebszelle führen. Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen, einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-κB) kontrollieren. Die Hemmung der Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit dem Knochenmarkmikromilieu in Wechselwirkung zu treten. [Ref.]

Aufgrund der Wirkung auf Alloantikörper-produzierende Plasmazellen und andere wichtige Komponenten der spezifischen Immunität wird Bortezomib als Behandlung bei akuter AMR diskutiert. Eventuell können HLA-Antikörperspiegel gesenkt und damit der Abstoßung von Allotransplantaten entgegengewirkt werden.

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende pharmakokinetische Parameter zu Bortezomib wurden bei der Behandlung von ALL ermittelt (nach einer Dosis von 1,3 mg/m2, n=3, Durchschnittsalter: 11 Jahre (Bereich: 1 - 18 Jahre)) [Horton 2007]:

Cmax: 63 ng/ml
T½: 725 min
Cl: 38 ml/h/m2

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Akute Alloantikörper-vermittelte Nierentransplantatabstoßung (acute antibody-mediated rejection (AMR))
    • intravenös
      • ≥3 Monate bis <18 Jahre: off-label

  • Rezidivierende/refraktäre ALL
    • intravenös
      • ≥3 Monate bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Intravenös bei Akuter Alloantikörper-vermittelter Nierentransplantatabstoßung (acute antibody-mediated rejection (AMR))

Für diese Indikation hat Bortezomib keine Zulassung in Deutschland.

[Ref.]

Intravenös bei rezidivierend/refraktärer ALL

Für diese Indikation hat Bortezomib keine Zulassung in Deutschland.

[Ref.]

weitere zugelassene Indikationen:

Intravenös/Subkutan als Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben), bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für einenhämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie), bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

  • nur für Erwachsene zugelassen
  • Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation

[Ref.]

Präparate im Handel

Injektionslösung 2,5 mg/ml
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 3,5 mg

Parenterale Anwendung

Für die subkutane und intravenöse Anwendung stehen Injektionslösungen und Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur Verfügung. Bei der intravenösen Anwendung ist zu beachten, dass eine Injektionslösung von 1 mg/ml hergestellt wird. Für die subkutane Anwendung wird eine Lösung mit einer 2,5 mg/ml Konzentration verwendet.

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke Problematische Hilfsstoffe
Velcade® Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 3,5 mg -
Bortezomib Stada® Injektionslösung 2,5 mg/ml -
Bortezomib Zentiva Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung 3,5 mg -

 

Anwendungshinweise:

  • Die Injektionslösung und Verdünnnungen müssen von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden. Aseptische Bedingungen müssen streng eingehalten werden.
  • Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:
    • intravenöse Injektion: 3,5 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze in die Ampulle injizieren. Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
    • subkutane Injektion: 1,4 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze in die Ampulle injizieren. Die zubereitete Lösung soll subkutan in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke gegeben werden. Die Lösung soll subkutan in einem Winkel von 45 – 90° injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.
    • Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Vor der Anwendung darf die gesamte Aufbewahrungsdauer für das gebrauchsfertige Arzneimittel einen Zeitraum von 8 Stunden nicht überschreiten.
  • Injektionslösung (2,5 mg/ml):
    • intravenöse Injektion: 2,1 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze in die Ampulle injizieren.
    • subkutane Injektion: Die Konzentration der Durchstechflasche ist gebrauchsfertig für die subkutane Injektion.
  • Sollten nach subkutaner Injektion lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann entweder eine niedriger konzentrierte Lösung (1 mg/ml statt
    2,5 mg/ml) subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intravenösen Injektion empfohlen.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Akute Alloantikörper-vermittelte Nierentransplantatabstoßung (acute antibody-mediated rejection (AMR))
  • Intravenös
    • 3 Jahre bis 18 Jahre
      [1] [2] [3] [4] [7]
      • 1,3 mg/m²/Dosis an Tag 1, 4, 8 und 11. in einem 21-Tage-Zyklus. Ein Behandlungszykls = 21 Tage.

      • Behandlung durch oder nach Rücksprache mit Fachärzten/-innen der Kindernephrologie mit Erfahrung in der Verwendung von Bortezomib in dieser therapeutischen Indikation.

        off-label
Rezidivierende/refraktäre ALL
  • Intravenös
    • 6 Monate bis 18 Jahre
      [5]

      • Dosis und Dosisfrequenz von onkologischen Arzneimitteln hängen von der Erkrankung ab und sind stark neuen Erkenntnissen unterworfen. Onkologische Mittel werden oftmals in Kombination verwendet. Aus diesem Grund wird auf die detaillierten Behandlungsprotokolle verwiesen, weitere Informationen hierzu finden Sie bei der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie.

      • Behandlung durch oder nach Rücksprache mit spezialisierten Ärzten/-innen der pädiatrischen Onkologie mit Erfahrung in der Verwendung von Bortezomib in dieser therapeutischen Indikation.

        off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Aufgrund der Fülle an UAW werden aus Übersichtlichkeitsgründen nur die häufig und sehr häufig auftretenden UAW gelistet.

Folgende UAW wurden sehr häufig oder häufig beobachtet (≥1 %):

  • Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Pilzinfektion, Infektion
  • Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie
  • Angioödem, Hypersensibilität
  • Verminderter Appetit, Dehydratation, Hypokaliämie, Hyponatriämie, anomaler Blutzuckerwert, Hypocalciämie, Enzymanomalie
  • Erkrankungen und Störungen der Stimmung, Angststörung, Schlafstörungen und unruhiger Schlaf
  • Neuropathien, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Neuralgie, Motorische Neuropathie, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope),
  • Schwindel, Störung des Geschmacksempfindens, Lethargie, Kopfschmerz
  • Augenschwellung, anomales Sehen, Konjunktivitis
  • Vertigo
  • Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie
  • Dyspnoe, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren Atemwege, Husten
  • Symptome von Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Gastrointestinale Blutung, Dyspepsie, Stomatitis, geblähtes Abdomen, oropharyngealer
  • Schmerz, Bauchschmerz, Mundschleimhauterkrankung, Flatulenz
  • Anomale Leberenzymwerte
  • Rash, Pruritus, Erythem, trockene Haut
  • Muskuloskelettaler Schmerz, Muskelspasmen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelschwäche
  • Nierenfunktionsstörung
  • Pyrexie, Müdigkeit, Asthenie, Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz, Unwohlsein
  • Gewichtsabnahme

 
Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem gelegentlich, selten, sehr selten (<1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

  • Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ III-Immunkomplex-vermittelte Reaktion
  • Acidose
  • Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, hämolytische Anämie
  • Angioödem
  • Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
  • Selbstmordgedanken
  • Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie, Nierenzellkarzinom, Mycosis fungoides, benigne Neoplasie
  • Thrombozytose, hämorrhagische Diathese
  • Zerebrale Blutungen, intrakranielle Blutung (einschließlich subarachnoidaler), Gehirnödem, transitorische ischämische Attacke, Koma, Hirnnervenlähmung
  • Kornealäsion, Optikusneuropathie, Erblindung
  • Herz-Kreislauf-Stillstand, Vorhofflattern, Myokardinfarkt, AV-Block, Torsade de pointes, Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest
  • Schlaganfall, tiefe Venenthrombose
  • Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akutes), Blutung der Lungenalveolen, Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, 
  • Akute Pankreatitis
  • toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom
  • Leberversagen, Budd-Chiari-Syndrom
  • Rhabdomyolyse
  • Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen

[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung

[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Für die Indikation thrombotische thrombozytopenische Purpura gibt derzeit nicht ausreichend Evidenz. Behandlung durch einen spezialisierten Kinderarzt (Hämatologie), der Erfahrung mit der Verwendung von Bortezomib für diese therapeutische Indikation hat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Die Injektionslösung darf nicht intrathekal angewendet werden.
  • Die Thrombozytenzahl soll vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl  <25.000/μl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤30.000/μl ist. Während der gesamten Behandlung soll das Differentialblutbild engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.
  • Neutropenie: Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden.
  • Bei mit Bortezumib behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen.
  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML): Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsichtlich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PML diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib abzubrechen.
  • Periphere Neuropathie: Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche. Patienten benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die subkutane Anwendung.
  • Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll Bortezumib abgesetzt werden.
  • Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.
  • Lungenerkrankungen: Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.
  • Leberfunktionsstörung: Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einer reduzierten Bortezomib-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
  • Tumor-Lyse-Syndrom: Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.
  • Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die Behandlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) CYP3A4-Inhibitoren können zu einem verminderten Metabolismus und damit zu einer verstärkten Wirkung und einem erhöhten Risiko für UAW führen. Überwachung auf UAW von Bortezomib und ggf. Dosisanpassung.
starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Lumacaftor, Mitotan, Primidon) CYP3A4-Induktoren können zu einem verstärkten Metabolismus und damit zu einer verminderten Wirkung bis zum Therapieversagen führen. Kombination vermeiden. Falls Kombination nicht vermieden werden kann, Überwachung und ggf. Dosisanpassung.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

ANDERE ANTINEOPLASTISCHE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Methylhydrazine

Procarbazin

Natulan®
L01XB01
Monoklonale Antikörper

Blinatumomab

Blincyto®
L01XC19
Proteinkinase-Inhibitoren

Dasatinib

Sprycel®
L01XE06

Imatinib

Glivec®, Imanivec®
L01XE01
Andere antineoplastische Mittel

Hydroxycarbamid

Siklos®, Xromi®
L01XX05

Irinotecan

Riboirino®, Onivyde®
L01XX19

Tisagenlecleucel

Kymriah®
L01XX71

Tretinoin - oral

Vesanoid®
L01XX14

Referenzen

  1. Claes DJ et al. , Protective immunity and use of bortezomib for antibody-mediated rejection in a pediatric kidney transplant recipient., Pediatr Transplant., 2014, Jun;18(4), E100-5
  2. Nguyen S et al. 2014 , Efficacy of bortezomib for reducing donor-specific antibodies in children and adolescents on a steroid minimization regimen., Pediatr Transplant., 2014, Aug;18(5), 463-8
  3. Twombley K et al. , Acute antibody-mediated rejection in pediatric kidney transplants: a single center experience., Pediatr Transplant. , 2013, Nov;17(7):, E149-55
  4. Westphal S et al. , Successful treatment of severe ABO antibody-mediated rejection using bortezomib: a case report. , Transplant Proc., 2013, Apr;45(3), 1213-5
  5. Messinger YH et al, Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia &amp; Lymphoma (TACL) Study., Blood, 2012, Jul 12;120(2), 285-90
  6. Horton TM et al. , A phase 1 study of the proteasome inhibitor bortezomib in pediatric patients with refractory leukemia: a Children's Oncology Group study., Clin Cancer Res., 2007, Mar 1;13(5), 1516-22
  7. Kizilbash S et al., Bortezomib in the treatment of antibody-mediated rejection in pediatric kidney transplant recipients: A multicenter Midwest Pediatric Nephrology Consortium study, Pediatr Transplant. , 2017, Jan 16
  8. Jansen-Cilag International NV, SmPC VELCADE® 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (EU/1/04/274/001), 02/2019
  9. Stadapharm GmbH, SmPC Bortezomib STADA® 2,5 mg/ml Injektionslösung (99063.00.00), 05/2019
  10. Zentiva Pharma GmbH, SmPC Bortezomib Zentiva 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (2202735.00.00), 02/2019

Änderungsverzeichnis

  • 17 Juni 2021 10:00: Die Altersgrenzen wurden basierend auf der verfügbaren Literatur von 3 Monaten auf 6 Monaten (ALL) bzw. 3 Jahren (AMR) angehoben.
  • 28 August 2020 12:25: Neue Monographie
  • 20 Juli 2020 16:51: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung