Kinderformularium

Valproat ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen werden eine Blockade von erregenden postsynaptischen Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle) und eine Verstärkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung von GABA-abbauenden Enzymen und Steigerung der Aktivität der Glutamatdecarboxylase) angenommen.

Pharmakokinetik bei Kindern

Bei (Früh-) Neugeborenen (Gestationsalter: 30-41 Wochen, 3-31 Tage, postnatal) wurden nach einer Einzeldosis von 7,5-50 mg/kg folgende Bereiche pharmakokinetischer Parameter ermittelt [Brachet-Liermain und Demarquez 1977, Gal et al. 1988, Irvine-Meek et al. 1982]:

	n
T_½	30	9-67 h
Cl	8	5,5-28 ml/h/kg
Vd	8	0,28-0,47 l/kg

Die folgenden mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden nach oraler Verabreichung von Valproinsäure bei 437 Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren ermittelt [Cloyd et al. 1983, Kriel et al. 1986, Panomvana Na Ayudhya, Suwanmanee und Visudtibhan 2006, Rodrigues et al. 2018, Serrano et al. 1999]:

T_max	1,3-4 h
T_½	6,4-13 h
Cl	9-27 ml/kg/h
Vd	0,16-0,4 l/kg

Die Clearance ist bei Kindern zwischen 1 und 2 Jahren am höchsten (ca. 20 ml/h/kg). Mit steigendem Alter nimmt die Clearance bis zu einem Alter von 12 Jahren ab, danach entsprechen die Werte denen von Erwachsenen [Ding et al. 2015, Serrano et al. 1999, Taylor et al. 2007]. Darüber hinaus nimmt die Clearance mit zunehmender Dosis zu [Kriel et al. 1986].

Die Parameter nach oraler Verabreichung ähneln den pharmakokinetischen Parametern nach intravenöser Verabreichung [Cook et al. 2016, Taylor et al. 2007].

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Epilepsie, primär generalisierte und partielle Anfälle
- oral
  - ≥1 Monat bis <3 Monate: off-label
  - ≥3 Monate bis <18 Jahre: zugelassen
- intravenös
  - ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

Bipolare Störung, gegenwärtig depressive Episode
- oral
  - ≥12 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Persistierender Status epilepticus
- intravenös
  - ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Migräne-Prophylaxe
- oral
  - ≥5 Jahre bis <18 Jahre: off-label*

*negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Beurteilung der Off-Label-Expertengruppe des BfArM (AMRL Anlage VI, Teil B)

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral bei Epilepsie, primär generalisierten und partiellen Anfällen:

Dosierung (als Valproinsäure):
In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 – 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, die alle 4 – 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht werden sollte.
Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 – 6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.
Die mittlere Tagesdosis beträgt (während der Langzeitbehandlung) für:
–Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,
–Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,
–Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.
Die Tagesdosis kann auf 2 – 4 Einzelgaben verteilt werden.
Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Alter	Körpergewicht in kg	als Natriumvalproat durchschnittliche Dosis (mg/Tag) ^{^[Ref.]}	als Valproinsäure durchschnittliche Dosis (mg/Tag) ^{^[Ref.]}
3-6 Monate	ca. 5,5-7,5	150-173	150
6-12 Monate	ca. 7,5-10	150-346	150 - 300
1-3 Jahre	ca. 10-15	300-519	300 – 450
3-6 Jahre	ca. 15-25	450-860	450 - 750
7-14 Jahre	ca. 25-40	600-1380	750 - 1200
Jugendliche ab 14 Jahren	ca. 40-60	600-1730	1000 - 1500
Erwachsene	ab ca. 60	1200-2420	1200 - 2100

Parenteral bei Epilepsie, primär generalisierten und partiellen Anfällen:

Dosierung:
Bei der Umstellung auf Ergenyl intravenös sollte die gleiche wie zuvor oral gegebene Dosis angestrebt werden. In der Regel wird Ergenyl intravenös 4 – 6 Stunden nach der letzten oralen Gabe in Form von Einzelinjektionen oder als Infusion verabreicht.
Bei langsamer intravenöser Injektion beträgt die Richtdosis:
5 – 10 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht.
Bei einer Infusionstherapie beträgt die Richtdosis:
0,5 – 1 mg Natriumvalproat/kg KG/h.
Zum Aufrechterhalten einer mittleren Serumkonzentration von ca. 75 mg/l empfiehlt sich folgendes Vorgehen:
Intravenöse Injektion von 15 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht innerhalb von 5 Minuten. Nach 30 Minuten Beginn einer Infusion mit 1 mg/kg KG/h.
Bei wiederholter Injektion bzw. bei kontinuierlicher Infusion von Ergenyl intravenös darf eine maximale Tagesdosis von 2500 mg Natriumvalproat nicht überschritten werden.
Kinder erhalten 0,8 – 1,25 mg Natriumvalproat/kg KG/h als intravenöse Injektion oder Infusion, pro Tag maximal 20 – 30 mg/kg Körpergewicht.
Infusionsgeschwindigkeit
Ausgehend von 1 Ampulle (= 400 mg Natriumvalproat) in 500 ml Infusionslösung, ergibt sich eine Infusionsgeschwindigkeit von 1,25 ml Infusionslösung/kg KG/h.
Auf Grund der Erfahrungen in der Langzeitbehandlung bei Patienten, die Valproinsäure oral erhielten, beträgt die mittlere Tagesdosis bei
–Erwachsenen und älteren Patienten 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,
–Jugendlichen 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,
–Kindern 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.

^[Ref.]

Oral als Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird: ^[Ref.]

nur für Erwachsene zugelassen
Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation

Parenteral bei persistierendem Status epilepticus:

nur für Erwachsene zugelassen
Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation
bei Erwachsenen:
- als Mittel der 3. Wahl im Status generalisierter konvulsiver Anfälle (Grand-mal-Status), wenn
  unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen plus Phenytoin (Therapie der ersten Wahl) sowie nach einer anschließenden Behandlung mit Phenobarbital (Therapie der zweiten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte
- als Mittel der 1. Wahl im Status generalisierter nonkonvulsiver Anfälle (Absence-Status) als
  Alternative zur möglichen Behandlung mit Benzodiazepinen
- als Mittel der 2. Wahl im Status konvulsiver und nonkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte.

^[Ref.]

Präparate im Handel

Lösung zum Einnehmen 60 mg/mL, 300 mg/mL
magensaftresistente Filmtabletten 150 mg, 300 mg, 500 mg, 600 mg
magensaftresistente Dragees 150 mg, 300 mg, 600 mg
magensaftresistente Kapseln 300 mg, 500 mg
Retardtabletten 300 mg, 500 mg
Retardkapseln 150 mg, 300 mg
Retard-Minitabletten 500 mg, 1000 mg
Injektionslösung 100 mg/mL

Allgemein

Die im Handel befindlichen Präparate enthalten Valproinsäure in Form von Natriumvalproat und/oder Valproinsäure. Die Angaben der Wirkstoffkonzentration und Dosierungen in den Fachinformationen beziehen sich teilweise auf Natriumvalproat, teilweise auf Valproinsäure.

Umrechnungsfaktor: 1 mg Natriumvalproat ≙ 0,87 mg Valproinsäure

Beachte: Es gibt genehmigtes Schulungsmaterial (Blaue Hand) sowie Rote Handbriefe für Valproat.

Orale Anwendung

Flüssige Darreichungsformen

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke (Natriumvalproat)	Applikationsweg	Natriumgehalt	Problematische Hilfsstoffe	Aroma	Altersangabe
Orfiril® Saft	Lösung zum Einnehmen	60 mg/mL	oral	41,4 mg/5 mL	Methyl-4-hydroxybenzoat (7 mg/5 mL), Propyl-4-hydroxybenzoat (3 mg/5 mL), Saccharin, Cyclamat	Vanille	ab 3 Monaten
Valproat-neuraxpharm®	Lösung zum Einnehmen	60 mg/mL	oral	42,0 mg/5 mL	Saccharin, Cyclamat	Vanille	ab 3 Monaten
Ergenyl®	Lösung zum Einnehmen	300 mg/mL	oral	216,0 mg/5 mL	Saccharin	Orange	ab 3 Monaten

Anwendungshinweis: Zur genauen Dosierung liegt der Packung entweder eine Dosierspritze bei oder die Anzahl der Tropfen dient zur genauen Dosierung. Die Gabe sollte möglichst zu den Mahlzeiten mit einem halben Glas Zuckerwasser oder Ähnlichem (ohne Kohlensäure) erfolgen. ^[Ref.]

Feste Darreichungsformen

Magensaftresistente Tabletten und Kapseln

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke (Natriumvalproat)	Applikationsweg	Natriumgehalt	Problematische Hilfsstoffe	Altersangabe
Ergenyl®	magensaftresistente Filmtabletten	150 mg^T0 300 mg^T0 500 mg^T0	oral	natriumfrei 41,51 mg/Tbl. 69,19 mg/Tbl.	-	ab 3 Monaten
Valproinsäure-ratiopharm®	magensaftresistente Filmtabletten	150 mg^T0 300 mg^T0 600 mg^T0	oral	natriumfrei 41,5 mg/Tbl. 83,0 mg/Tbl.	-	ab 3 Monaten
Orfiril®	magensaftresistente Dragees	150 mg^T0 300 mg^T0 600 mg^T0	oral	natriumfrei 41,4 mg/Drg. 82,8 mg/Drg.	Polysorbat 80	ab 3 Monaten
Convulex	magensaftresistente Kapseln	300 mg (Valproinsäure) 500 mg (Valproinsäure)	oral	k.A.	Sorbitol (6,7 mg - 8,7 mg/Kps.) Sorbitol (11,1 mg - 14,3 mg/Kps.)	ab 3 Jahren

^{T0: nicht teilbar, k.A.: keine Angabe, „natriumfrei“: weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einheit}

Anwendungshinweis: Die magensaftresistenten Tabletten und Kapseln sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser ohne Kohlensäure) eingenommen werden.

Retardtabletten und -kapseln

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke (Natriumvalproat)	Applikationsweg	Natriumgehalt	Problematische Hilfsstoffe	Altersangabe
Ergenyl® chrono	Retardtabletten	300 mg^T2 500 mg^T2	oral	28,3 mg/Tbl. 47,2 mg/Tbl.	Saccharin	ab 3 Monaten
Orfiril® chrono	Retardtabletten	300 mg^T2 500 mg^T2	oral	41,4 mg/Tbl. 69,0 mg/Tbl.	Acesulfam	ab 3 Jahren
Orfiril® long	Hartkapseln, retardiert	150 mg * 300 mg *	oral	natriumfrei 41,4 mg/Kps.	-	ab 6 Monaten
Orfiril® long	Retard-Minitabletten	500 mg 1000 mg	oral	69,0 mg/Tbl. 137,9 mg/Tbl.	-	Erwachsene

^{T2: teilbar in zwei gleiche Dosen, „natriumfrei“: weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einheit}

^{* Die Hartkapseln können auch durch Auseinanderziehen geöffnet werden und die enthaltenen Retard-Minitabletten in ein (möglichst kohlensäurehaltiges) Getränk oder in weiche Nahrung (wie z.B. Pudding, Brei, Joghurt oder Kompott) eingestreut und anschließend sofort eingenommen werden. Dieses Vorgehen empfiehlt sich bei Schluckschwierigkeiten. Jedoch sollen die Retard-Minitabletten auf keinen Fall gekaut werden, weil sonst der Retardeffekt beeinträchtigt werden kann.}

Anwendungshinweis: Einnahme möglichst 1 h vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (jedoch nicht mit kohlensäurehaltigem Mineralwasser). ^[Ref.]

Parenterale Anwendung

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke (Natriumvalproat)	Applikationsweg	Natriumgehalt	Problematische Hilfsstoffe	Altersangabe
Ergenyl® intravenös	Injektionslösung	100 mg/mL	intravenös	17,1 mg/mL	-	Kinder
Orfiril®	Injektionslösung	100 mg/mL	intravenös	13,8 mg/mL	-	Kinder

Für die Zubereitung der Infusion können folgende Lösungen verwendet werden: ^[Ref.]
– isotonische Natriumchloridlösung
– Glucoselösung 5 %

Die Fachinformationen wurden am 23.10.2022 aufgerufen.

Neben den aufgeführten Präparaten befinden sich diverse weitere Fertigarzneimittel im Handel.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Gehe zu:

CAVE: Schwangerschaftsverhütungsprogramm für dieses Arzneimittel
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 9 Jahre bis 18 Jahre ^{[14] [25]} **siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen**

Epilepsie, primär generalisierte und partielle Anfälle
Oral 1 Monat bis 18 Jahre ^{[14] [19] [31]} Initialdosis: Natriumvalproat: 7 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis wöchentlich entsprechend der Wirkung um 5-10 mg/kg/Tag steigern auf 10 - 40 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Anwendungshinweis: Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken. Präparate mit retardierter Freisetzung sollten auf 1 - 2 Dosen pro Tag verteilt gegeben werden (Dosierungen im oberen Bereich in 2 Dosen) Bei äußerst behandlungsresistenten Formen der Epilepsie können in Einzelfällen höhere Dosen von Valproinsäure erforderlich sein. In der Literatur wurden Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag sicher und wirksam angewendet [Hurst 1987, Ohtsuka et al. 1992]. Langsam ausschleichen, in der Regel über mind. 2 - 3 Monate [Expertenmeinung]. <3 Monate: off-label Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^[1] Initialdosis: Natriumvalproat: 7 - 10 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: Abhängig von der Wirksamkeit titrieren auf 10 - 40 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 2.500 mg/Tag. Alternativ als Dauerinfusion: 1 - 2 mg/kg/Stunde. Kinder, die bereits Valproinsäure oral einnehmen: Die intravenöse Dosis entspricht der oralen Dosis.

Epilepsie, primär generalisierte und partielle Anfälle

Oral
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[14]
  
  [19]
  
  [31]}
  - Initialdosis: Natriumvalproat: 7 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen.
  - Erhaltungsdosis: Initialdosis wöchentlich entsprechend der Wirkung um 5-10 mg/kg/Tag steigern auf 10 - 40 mg/kg/Tag in 1 - 3 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag.
  - Anwendungshinweis:
    Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken.
  - Präparate mit retardierter Freisetzung sollten auf 1 - 2 Dosen pro Tag verteilt gegeben werden (Dosierungen im oberen Bereich in 2 Dosen)
    Bei äußerst behandlungsresistenten Formen der Epilepsie können in Einzelfällen höhere Dosen von Valproinsäure erforderlich sein. In der Literatur wurden Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag sicher und wirksam angewendet [Hurst 1987, Ohtsuka et al. 1992].
    
    Langsam ausschleichen, in der Regel über mind. 2 - 3 Monate [Expertenmeinung].
    <3 Monate: off-label
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^[1]
  - Initialdosis: Natriumvalproat: 7 - 10 mg/kg/Dosis, Bolus.
  - Erhaltungsdosis: Abhängig von der Wirksamkeit titrieren auf 10 - 40 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 2.500 mg/Tag. Alternativ als Dauerinfusion: 1 - 2 mg/kg/Stunde.
  - Kinder, die bereits Valproinsäure oral einnehmen: Die intravenöse Dosis entspricht der oralen Dosis.

Bipolare Störung, gegenwärtig depressive Episode
Oral 12 Jahre bis 18 Jahre ^{[12] [13] [26] [28] [32] [36] [39] [42]} Initialdosis: Natriumvalproat: 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 500 mg/Tag. Erhaltungsdosis: Initialdosis je nach Blutspiegel alle 3 Tage erhöhen auf maximal 35 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag. Anwendungshinweis: Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken. TDM: Angaben siehe Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Die Wirksamkeit von Valproinsäure bei der Behandlung der bipolaren Depression wurde im Vergleich zu Placebo nicht nachgewiesen. Ein Effekt wurde im Vergleich mit Risperidon oder anderen ähnlichen Arzneimitteln beobachtet. In Einzelfällen kann Valproinsäure bei bipolaren Depressionen wirksam sein. Zur Behandlung der bipolaren Depression sollte Valproinsäure von Fachärzten/-innen der Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis sollte individuell bestimmt werden, die niedrigste wirksame Dosis sollte verwendet werden. off-label

Bipolare Störung, gegenwärtig depressive Episode

Oral
- 12 Jahre bis 18 Jahre
  ^{[12]
  
  [13]
  
  [26]
  
  [28]
  
  [32]
  
  [36]
  
  [39]
  
  [42]}
  - Initialdosis: Natriumvalproat: 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 500 mg/Tag.
  - Erhaltungsdosis: Initialdosis je nach Blutspiegel alle 3 Tage erhöhen auf maximal 35 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag.
  - Anwendungshinweis:
    Während einer Mahlzeit einnehmen, nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken.
  - - TDM: Angaben siehe Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
    - Die Wirksamkeit von Valproinsäure bei der Behandlung der bipolaren Depression wurde im Vergleich zu Placebo nicht nachgewiesen. Ein Effekt wurde im Vergleich mit Risperidon oder anderen ähnlichen Arzneimitteln beobachtet. In Einzelfällen kann Valproinsäure bei bipolaren Depressionen wirksam sein.
    Zur Behandlung der bipolaren Depression sollte Valproinsäure von Fachärzten/-innen der Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis sollte individuell bestimmt werden, die niedrigste wirksame Dosis sollte verwendet werden.
    off-label

Persistierender Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[2] [5] [9] [20] [35] [37] [40] [41]} Natriumvalproat: 20 mg/kg/Dosis über 4 Minuten als Infusion verabreichen. Bei Bedarf wiederholen. off-label

Migräne-Prophylaxe
Oral 5 Jahre bis 18 Jahre ^{[7] [8] [10] [18] [22] [23] [27] [29] [38]} Initialdosis: Natriumvalproat: 5 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis wöchentlich abhängig von der Wirkung steigern in Dosisschritten von 5-10 mg/kg/Tag bis max. 30 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Studien (Apostol et al. 2008, Apostol et al. 2009) zeigen, dass Valproinsäure nicht wirksamer als Placebo in der Migräneprophylaxe ist. Trotzdem kann Valproinsäure in Ausnahmefällen erwogen werden. off-label (negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Beurteilung der Off-Label-Expertengruppe des BfArM, s. AMRL Anlage VI, Teil B)

Migräne-Prophylaxe

Oral
- 5 Jahre bis 18 Jahre
  ^{[7]
  
  [8]
  
  [10]
  
  [18]
  
  [22]
  
  [23]
  
  [27]
  
  [29]
  
  [38]}
  - Initialdosis: Natriumvalproat: 5 - 10 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
  - Erhaltungsdosis: Initialdosis wöchentlich abhängig von der Wirkung steigern in Dosisschritten von 5-10 mg/kg/Tag bis max. 30 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen.
  - Studien (Apostol et al. 2008, Apostol et al. 2009) zeigen, dass Valproinsäure nicht wirksamer als Placebo in der Migräneprophylaxe ist. Trotzdem kann Valproinsäure in Ausnahmefällen erwogen werden.
    
    off-label (negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Beurteilung der Off-Label-Expertengruppe des BfArM, s. AMRL Anlage VI, Teil B)

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Keine Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung vorhanden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Gelegentlich Einfluss auf das Haarwachstum, das Körpergewicht und die Thrombozyten (z.B. Thrombozytopenie, Thrombozytopathie). Bei Polytherapie treten selten (möglicherweise fatale) Leberanomalien auf.

Bei Kindern unter 3 Jahren (insbesondere Patienten mit geistiger Behinderung) besteht ein größeres Risiko schwerer Leberfunktionsstörungen, die mit Hyperammoniämie und Somnolenz einhergehen können.

Psychiatrische Auffälligkeiten wie Reizbarkeit, Halluzinationen, Aggression, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen und ungewöhnliches Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwierigkeiten wurden vorwiegend bei Kindern beobachtet. [SmPC Convulex, Ergenyl]

Enuresis nocturna ist bei Kindern sehr selten aufgetreten [SmPC Convulex, Orfiril].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): isoliert und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter, die keinen Therapieabbruch erfordert

Häufig (1-10 %): Thrombozytopenie und Leukopenie (die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbilden), Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom), Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit, Appetitlosigkeit, Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, Benommenheit, Schläfrigkeit, Tremor, Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Nystagmus, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Übelkeit und Magenschmerzen (bei Einnahme der Lösung, besonders zu Beginn der Behandlung, meist vorübergehend), Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Erhöhung der Leberenzyme, vorübergehender Haarausfall (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Veränderungen in der Haarpigmentierung (z. B. Ergrauen), Nagel- und Nagelbetterkrankungen, Harninkontinenz

Gelegentlich (0,1-1 %): Blutungen, Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel), Verwirrtheit, Reizbarkeit, Enzephalopathie, Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma, Kopfschmerzen, Spastizität, Ataxie, Hyperaktivität, Hypersalivationen, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen, periphere Ödeme

Selten (0,01-0,1 %): myelodysplastisches Syndrom, makrozytäre Anämie, Makrozytose, Veränderungen in den immunologischen Abwehrmechanismen (Blutgefäßentzündung, Lupus erythematodes), Hypothyreose, Hyperinsulinämie, Adipositas, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernschwäche, kognitive Störungen, Doppeltsehen, Schädigung der Bauchspeicheldrüse (teilweise mit tödlichem Ausgang), Rhabdomyolyse, Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen, nach Absetzen reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glucosurie), Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, polyzystisches Ovarialsyndrom, Unfruchtbarkeit bei Männern, Reaktionen der Haut (Exanthem, Erythema multiforme), Hypothermie

Sehr selten (<0,01 %): Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion, die zu Lymphopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie oder Aplasie der Roten Zelllinie führen kann, Hyponatriämie

Häufigkeit nicht bekannt: Agranulozytose, erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII, allergische Reaktionen, Angioödem, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Halluzinationen, Verschlechterung des Anfallsleidens, Sedierung, reversible extrapyramidale Störungen (z. B. Parkinsonismus), Demenz vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (nach Absetzen der Medikation reversibel), Tinnitus, Hörverlust (reversibel oder irreversibel, Kausalzusammenhang nicht gesichert), eosinophiler Pleuraerguss, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms), interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenversagen, gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder -motilität)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG*-verwandte Erkrankung besteht

^{*Polymerase-Gamma (Replikation der mitochondrialen DNA)}

Kontraindikationen allgemein

Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber-und Pankreasfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern
Porphyrie
Blutgerinnungsstörungen
bekannte Störungen des Harnstoffzyklus
Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Um Magen-Darm-Beschwerden zu Therapiebeginn zu vermindern, vorzugsweise magensaftresistente Tabletten verwenden. Bei Dosen von mehr als 40 mg/kg/Tag sind Blutbild und Leberfunktion regelmäßig zu kontrollieren.
Das Risiko einer schweren Leberschädigung ist erhöht:
- in Kombination mit anderen Antiepileptika.
- in Kombination mit Salicylaten. (Grund: Salicylate werden über den selben Weg wie Valproinsäure metabolisiert.)
- bei Kindern <3 Jahren. (Empfehlung einer Monotherapie, keine Kombination mit Salicylaten)
- in den ersten 6 Behandlungsmonaten bei Kindern <3 Jahren, die zusätzlich unter Hirnschädigungen, mentaler Retardierung, angeborenen Stoffwechselerkrankungen und/oder Leberfunktionsbeinträchtigung leiden. Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen wie Bewusstseinsstörungen und Anfallszunahme ist in diesem Zeitraum erforderlich.
Fälle von schwerer Pankreatitis die auch tödlich verlaufen können, wurden sehr selten berichtet. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer schweren Pankreatitis sind schwere Anfallsformen bzw. schwere neurologische Störungen bei gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie [SmPC Convulex].
Vorsicht bei der Anwendung von Valproinsäure bei Lebererkrankungen, möglichen Gerinnungsstörungen, Verdacht auf Stoffwechselerkrankungen und bei Kindern <2 Jahren aufgrund des Risikos eines Reye-Syndroms.
Erste Anzeichen einer Überdosierung: Zittern, Schläfrigkeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote Handbrief vom 19.02.2024 (Mögliches Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter mit Valproat behandelt wurden): Valproat kann bei Kindern zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen, wenn der Vater in den 3 Monaten vor der Zeugung Valproat eingenommen hat. Während der gesamten Behandlungsdauer und für 3 Monate nach Beendigung sollte eine zuverlässige Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden.

Beachte: Rote Handbrief vom 26.02.2020 (Erneute Information zu Anwendungseinschränkungen und Einführung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms): Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Während der gesamten Behandlungsdauer muss mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 09.11.2018 (Neue Anwendungsbeschränkungen; Aktualisierung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms): Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlunsbeginn ein Schwangerschaftstest (Blutplasma-basiert) negativ ausgefallen sein. Während der gesamten Behandlungsdauer muss mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Rifampicin: kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.
Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir müssen Patienten wegen einer Verminderung des Valproinsäurespiegels engmaschig überwacht werden.
enzyminduzierende Antiepileptika: verminderte Valproat-Wirkung durch erhöhte Ausscheidung
- u.a. Phenobarbital, Primidon, Phenytoin,Carbamazepin
- Phenobarbital, Primidon: die Serumkonzentration wird durch Valproat erhöht, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann
- Phenytoin: Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe von Valproat oder einer Dosiserhöhung von Valproat die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden.
- Phenytoin, Phenobarbital: erhöhtes Risiko für eine Hyperammonämie durch Zunahme der Valproat-Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung
- Carbamazepin: das Risiko für eine Potenzierung der toxischen Effekte von Carbamezepin durch Valproat ist erhöht. Ein klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.
Ethosuximid: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Ethosuximid erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel wird die Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.
Felbamat: erhöht dosisabhängig die Serumkonzentrationen von freier Valproinsäure linear um 18 %. Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.
Mefloquin: verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.
Carbapeneme: bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu einer raschen Absenkung der Serumkonzentration von Valproat (60- bis 100%igen Senkung der Valproinsäurespeigel in etwa 2 Tagen) kommen, daher wird von einer gleichzeigen Anwendung abgeraten.
- Imipenem, Meropenem, Doripenem, Tebipenem
Arzneimittel mit Einfluss auf die Blutgerinnung: bei gleichzeitiger Anwendung ist das Blutungsrisiko erhöht
- Vitamin- K- Antagonisten
Arzneimittel mit einer hohen Plasmaproteinbindung: Verdrängen Valproat kompetitiv aus der Plasmaproteinbindung und erhöhen so die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum
- Acetylsalicylsäure: keine gleichzeitige Gabe bei fieberhaften Infekten bei Säuglingen und Kindern. Bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung
zentral-dämpfende Arzneimittel: In Kombination mit Barbituraten, Benzodiazepinen sowie Neuroleptika und Antidepressiva kann Valproinsäure die zentraldämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.
Propofol: Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.
Colestyramin: die orale Bioverfügbarkeit von Valproat ist bei gleichzeitiger Einnahme vermindert

^[Ref.]

Östrogene (einschließlich östrogenhaltige Kontrazeptiva): erniedrigte Valproinsäure Konzentration durch Enzyminduktion und möglicherweise verminderte Wirkung. Jedoch vermindert Valproinsäure nicht die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva. ^[Ref.]
Adrenocorticotropin i.m.-Depot: bei gleichzeitiger Anwendung kann der hepatotoxische Effekt von Valproat verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. ^[Ref.]
Lesinurad: Valproat kann die Serumkonzentration von Lesinurad erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. ^[Ref.]
Pivmecillinam: Valproat kann das Risiko für adverse Effekte von Pivmecillinam erhöhen. Besonders das Risiko für einen Carnitin-Mangel wird erhöht. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. ^[Ref.]
Lamotrigin: Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Serumkonzentration von Lamotrigin um bis zu 50% erhöht sein. Das Risiko für adverse Effekte (Hautreaktionen) ist erhöht. Eine Reduktion der Lamotrigin Dosis kann notwendig sein. ^[Ref.]
Lorazepam: Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Serumkonzentration von Lorazepam erhöht sein. Es wird empfohlen, ca. 50% der eigentlichen Lorazepam-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung einzunehmen. Der Patient sollte auf Anzeichen einer Benzodiazepin-Überdosierung überwacht werden. ^[Ref.]
Rufinamid: Valproat kann die Serumkonzentration von Rufinamid erhöhen. Die deutlichsten Anstiege wurden bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<30 kg) beobachtet. Bei der Dosierung von Rufinamid sollten geringere als die empfohlenen Dosen eingenommen werden. ^[Ref.]
Gamma-Hydroxy-Buttersäure (GHB) und Natriumoxybat: Valproat kann die Serumkonzentration von GHB und Natriumoxybat erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine Dosisminderung um 20% empfohlen. ^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

ANTIEPILEPTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Phenhydan®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Antelepsin®, Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretal®, Timonil®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®, Apydan®, Timox®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, Kevesy®	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

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Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, SmPC, Ergenyl® 150/300/500 mg magensaftresistente Filmtabletten, 300 mg/ml Lösung zum Einnehmen (378.00.00/6020801.00.00), 07/2022
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Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC, Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung (39415.00.00), 03/2022
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, SmPC, Ergenyl® chrono 300 mg/500 mg Retardtabletten (55390.00.00/55391.00.00), 07/2022
Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC, Orfiril® chrono 300 mg/500 mg Retardtabletten (63963.00.00/63964.00.00), 01/2022
biomo® pharma GmbH, SmPC, Convulex 300/500 mg magensaftresistente Kapsel (2241.02.00/2241.00.00), 03/2022
Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC, Orfiril® 150/300/600 mg magensaftresistentes Dragees (1691.02.00), 01/2022
Ratiopharm GmbH, SmPC, Valproinsäure-ratiopharm® 150 mg Filmtabletten, Valproinsäure-ratiopharm® 300 mg/ml Lösung (46594.02.00/46594.00.01), 12/2021
Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC, Orfiril® Saft 60 mg/ml Lösung zum Einnehmen (1691.00.02), 01/2022
neuraxpharm Arzneimittel GmbH, SmPC, Valproat-neuraxpharm 60 mg/ml Lösung zum Einnehmen (87742.00.00), 01/2019
Uptodate®, Pediatric Drug information: Valproate Topic 12873 Version 296.0, accessed 10/19
BfArM, Rote-Hand-Brief zu Valproat: Neue Anwendungsbeschränkungen; Aktualisierung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms, 09.11.2018
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Valproinsäure, Rev 08-03-2019, https://tdm-monografie.org/monografie/valproinezuur
ratiopharm GmbH, SmPC, Valproinsäure-ratiopharm® 300 Filmtabletten (46594.00.00), 11/2018
ratiopharm GmbH, SmPC, Valproinsäure-ratiopharm® 600 Filmtabletten (46594.01.00), 11/2018

Änderungsverzeichnis

18 April 2023 13:10: Spezifizierung der Bezugsgröße (Salz/Reinstoff). Die Dosierungen beziehen sich auf Natriumvalproat
01 September 2021 16:12: Information zu Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) aktualisiert
08 April 2021 17:04: Präzisierung der intravenösen Erhaltungsdosis
22 März 2021 09:37: Neuer kinderrelevanter Warnhinweis (Pankreatitis) hinzugefügt. Umbenennung der Indikation "Bipolare Störung Typ I und II" in "Bipolare Störung, gegenwärtig depressive Episode".
13 Januar 2021 21:47: Aktualisierung
13 Januar 2021 21:47: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Kinder, Erwachsene:
Gesamtkonzentration Valproinsäure:
- Epilepsie: 50-100 mg/L
- Bipolare Störungen:
80 - 120 mg/L (akute Phase)
60 - 80 mg/L (Erhaltungstherapie)
50 - 125 mg/L (Kinder)
Toxische Konzentration: >150 mg/L

Freie Konzentration Valproinsäure:
Epilepsie: 4-15 mg/L

Die Spiegelbestimmung sollte 10-14 h nach der letzten Gabe erfolgen. Dabei ist es wichtig, den Spiegel immer zur gleichen Zeit zu bestimmen, da die Valproinsäure-Konzentration im Laufe des Tages schwankt. Die Steady-State-Konzentration wird bei einer konstanten Dosis nach etwa 5-7 Tagen erreicht.

Hintergrund: Valproinsäure besitzt keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration. Bei Spiegeln höher als der therapeutische Bereich treten Nebenwirkungen häufiger auf und Intoxikationen sind möglich. Zudem gibt es patientenindividuelle Unterschiede, die zu einem unterschiedlichen Therapieansprechen führen können, z.B. durch den Grad der Proteinbindung.
Ein routinemäßiges TDM für Valproinsäure bei antikonvulsiver Therapie wird in der Regel nicht empfohlen. Allerdings kann es unter anderem bei täglichen Dosen von ≥35 mg/kg KG, bei ausbleibender klinischer Wirkung oder beim Verdacht auf Nebenwirkungen sinnvoll sein. Bei der Behandlung einer bipolaren Störung wird ein TDM für Valproinsäure routinemäßig durchgeführt. Die freie Konzentration von Valproinsäure sollte bestimmt werden, wenn z.B. toxische Wirkungen auftreten und die Gesamtkonzentration innerhalb der therapeutischen Referenzwerte liegt. Auch bei Neugeborenen, Patienten mit Hypoalbuminämie oder der gleichzeitigen Einnahme von an Albumin bindender Medikation (z.B. Phenytoin) sollte die freie Konzentration bestimmt werden. Da die Plasma-Eiweiß-Bindung von Valproinsäure sättigbar ist, steigt der freie Anteil bei Spiegeln über 100 mg/L mit zunehmender Dosiserhöhung stärker an.

[NVZA. TDM Monografie Valproinsäure]

Datenschutzhinweis

Valproinsäure

Valproinsäure

Valproinsäure

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Textauszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Kontraindikationen bei Kindern

Kontraindikationen allgemein

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Wechselwirkungen

ANTIEPILEPTIKA

Referenzen

Änderungsverzeichnis

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung