Bosentan

Wirkstoff
Bosentan
Handelsname
Tracleer®
ATC-Code
C02KX01

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA). Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.

Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten aus einer Untersuchung an Kindern haben gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Bosentan bei Kindern durchschnittlich niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und durch die Steigerung der Dosis auf 2x täglich 2 mg/kg nicht weiter angestiegen sind.

Die Untersuchung von Barst et al. (n=18, 3 bis 15 Jahre) nennt nach einer einfachen Dosis Bosentan folgende durchschnittliche pharmakokinetische Parameter:

Dosis Cmax (ng/ml) Tmax (Stunden) T1/2 (Stunden)
31,25 mg 959 1,0 4,7
62,5 mg 815 2,5 5,3
125 mg 1709 4,0 4,2

 

Nach mehrfacher Dosierung werden folgende pharmakokinetische Parameter genannt:

Dosis Cmax (ng/ml) Tmax (Stunden) T1/2 (Stunden)
62,5 mg/Tag in 2 Dosen 685 2,5 6,0
125 mg/Tag in 2 Dosen 1136 1,0 5,6
250 mg/Tag in 2 Dosen 1200 1,8 5,3

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Pulmonale arterielle Hypertonie
    • oral
      • ≥1 Monat bis <1 Jahr: off-label
      • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten in WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) III.
Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:
• Primärer (idiopathischer und erblicher) pulmonal arterieller Hypertonie
• Sekundärer pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
• Pulmonal arterieller Hypertonie in Assoziation mit kongenitalen systemisch-pulmonalen Shunts und Eisenmenger-Physiologie Verbesserungen des Krankheitsbildes wurden ebenso bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklasse
II gezeigt.

Dosierung: Pulmonal arterielle Hypertonie

Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter:

Empfohlene Start- und Erhaltungsdosis: 2 mg/kg Körpergewicht morgens und abends

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt.

Erwachsene:

  • Startdosis: zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von 4 Wochen
  • Erhaltungsdosis: zweimal täglich 125 mg

weitere zugelassene Indikationen:

Oral zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden

  • nur für Erwachsene zugelassen
  • Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation

[Ref.]

Präparate im Handel

Filmtabletten 62,5 mg, 125 mg
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 32 mg

Allgemein

Die im Handel befindlichen Präparate enthalten Bosentan in Form von Bosentan-Monohydrat. Die Angabe der Wirkstoffkonzentration ist jeweils auf Bosentan bezogen.

Orale Anwendung

Flüssige Arzneiformen

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Aroma Schulungsmaterial
 Altersangabe
Tracleer® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 32 mgT4 <23 mg/Tablette Aspartam
Acesulfam-Kalium		 Tutti-Frutti Blaue Hand ab 1 Jahr


T4: teilbar in vier gleiche Dosen

Anwendungshinweis:

  • Morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.
  • Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit etwas Wasser auf einen Löffel gegeben und vor der Einnahme vermischen, um das Auflösen der Tablette zu erleichtern. Um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig verabreicht wurde, anschließend nochmals etwas Wasser auf den Löffel geben und schlucken. Hinterher ein Glas Wasser trinken.

Feste Arzneiformen

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke Altersangabe
Tracleer® Filmtabletten 62,5 mg
125 mg		 ab 1 Jahr
Bosentan PUREN Filmtabletten 62,5 mg
125 mgT2		 ab 1 Jahr
Bosentan Accord Filmtabletten 62,5 mg
125 mg		 ab 2 Jahre


T2: teilbar in zwei gleiche Dosen

Anwendungshinweise:
Morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten mit etwas Wasser einnehmen.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Pulmonale arterielle Hypertonie
  • Oral

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Erhöhte Transaminase-Werte, Hypotonie, Ödem, Kopfschmerzen, Erröten, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Fieber, Erbrechen, Bronchitis, abdominale Schmerzen, Diarrhoe, gesenktes Hämoglobin/Anämie, Synkope, erhöhtes Bilirubin, Thrombozytopenie, Schmerzen in der Brust, Müdigkeit, Pneumonie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): veränderte Leberfunktionswerte, Ödeme, Flüssigkeitsretention, Kopfschmerzen, Ödeme, Flüssigkeitsretention

Häufig (1-10 %): Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Rash), Synkopen, Palpitationen, Flush-Symptomatik, Hypotonie, nasale Kongestion, Gastroösophagealer Reflux, Durchfall, Erythem

Gelegentlich (0,1-1 %): Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht

Selten (0,01-0,1 %): Anaphylaxie und/oder Angioödeme, Leberzirrhose, Leberversagen

Häufigkeit nicht bekannt: Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozytenkonzentrat erfordern,verschwommenes Sehen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • mittlere bis schwere Leberfunktionsstörung, d.h. Child-Pugh-Klasse B oder C
  • vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasewerte, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (>3 × ONW)
  • gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin
  • Schwangerschaft
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Bosentan wird über die Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und ist zusätzlich ein CYP2C9- und CYP3A4-Induktor (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Bosentan zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
Ciclosporin Bosentan-Plasmakonzentration steigt durch die Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten. Ciclosporin-Plasmakonzentration sinkt durch CYP3A4-Induktion durch Bosentan. Kombination kontraindiziert
CYP3A4-Inhibitoren Hemmung des Metabolismus von Bosentan durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) erhöhte Wirkung von Bosentan möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential von Bosentan möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Bosentan verringern und auf Nebenwirkungen überprüfen.
CYP3A4-Induktoren Steigerung des Metabolismus von Bosentan durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Bosentan möglich.

 Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Bosentan erhöhen und auf Therapieversagen überprüfen.
CYP3A4-Substrate Steigerung des Metabolismus der mit Bosentan angewendeten Wirkstoffe durch CYP-Inhibition. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung der Comedikation möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis der Comedikation erhöhen und auf Therapieversagen überprüfen. Hormonelle Kontrazeptiva (unabhängig der Darreichungsform) gelten aufgrund dieser Interaktion als keine wirksame und sichere Verhütungsmethode.
CYP2C9-Inhibitoren, z.B. Amiodaron, Fluvoxamin, Fluconazol, Voriconazol Hemmung des Metabolismus von Bosentan durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) erhöhte Wirkung von Bosentan möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential von Bosentan möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Bosentan verringern und auf Nebenwirkungen überprüfen.
Glibenclamid Risiko eines Leberenzym-Anstiegs und einer Hepatotoxizität Kombination vermeiden


Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

ANDERE ANTIHYPERTENSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Ambrisentan

Volibris®
C02KX02

Referenzen

  1. Rademaker C.M.A. et al., Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
  2. Actelion Registration Ltd, SPC Tracleer (EU/1/02/220/006) 16-07-2015
  3. Maxey DM et al,, Food and Drug Administration (FDA) postmarket reported side effects and adverse events associated with pulmonary hypertension therapy in pediatric patients., Pediatr Cardiol, 2013, 34(7), 1628-36
  4. Barst RJ et al, , Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension, Clin Pharmacol Ther, 2003, 73(4), 372-82
  5. Beghetti M et al,, Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study., Br J Clin Pharmacol, 2009, 68(6), 948-55
  6. Berger RM et al, FUTURE-2: Results from an open-label, long-term safety and tolerability extension study using the pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion, Int J Cardiol, 2016, 202, 52-8
  7. Janssen-Cilag , SmPC Tracleer® 62,5 mg / 125 mg Filmtabletten (EU/1/02/220/001), 02/2020
  8. Janssen-Cilag, SmPC Tracleer® 32 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (EU/1/02/220/006), 06/2021
  9. PUREN, SmPC Bosentan PUREN 62,5 mg/125 mg Filmtabletten (96443.00.00), 01/2019
  10. Accord, SmPC Bosentan Accord 62,5 mg/125 mg Filmtabletten (891110.00.00), 03/2019

Änderungsverzeichnis

  • 02 Mai 2022 14:58: Informationen zu Dosisanpassungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hinzugefügt
  • 21 September 2020 09:23: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung