Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden kinetischen Parameter liegen für Früh- und Neugeborene vor [Hintz M 1982, Sampson MR 2014, Blum MR 1984]: 

PMA	<30 Wochen (n=13)	30 - 35 Wochen (n=9)	36-41 Wochen (n=6)
Dosis	20 mg/kg/Tag	20/40/60 mg/kg/Tag	60 mg/kg/Tag
Cmax (mg/l)	10.3 (4.59-110)	8.83 (5.44-29.8)	12.4 (10.8-86.1)
T½ (h)	10.2 (4.73-13.2)	6.55 (4.28-9.26)	3.0 (1.61-3.69)
Cl (l/h/kg)	0.211 (0.095-0.31)	0.449 (0.302-0.812)	0.59 (0.126-0.77)
Vd (l/kg)	2.88 (0.646-5.30)	4.49 (1.87-10.85)	2.55 (0.293-4.09)

 

Dosis	5 mg/kg	10 mg/kg	15 mg/kg
Cmax (µM)	30.0 ± 9.9	61.2 ± 18.3	86.1 ± 23.5
T½ (h)	4.03 ± 1.56	4.07 ± 1.53	3.24 ± 0.69
Cl (ml/min/1.73 m²)	122 ± 51	98 ± 34	108 ± 43
Vd (l/1.73 m²)	30.0 ± 2.0	28.9 ± 11.3	24.1 ± 6.3

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Herpes-simplex-/ Varicella-zoster-Infektion
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen 

• Herpes neonatorum
  • intravenös
    • Frühgeborene <37 Wochen: off-label
    • Reifgeborene: zugelassen

• Herpes-simplex-Infektion (immunkompetent und immunsupprimiert); rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immunkompetent)
  • intravenös
    • ≥3 Monate bis <18 Jahre: zugelassen 

• Herpes-simplex-Enzephalitis (immunkompetent); primäre/rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immungeschwächt)
  
  • intravenös
    • Frühgeborene <37 Wochen: off-label
    • Reifgeborene bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Herpes-simplex-/ Varicella-zoster-Infektion
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [3] [5] Die orale Bioverfügbarkeit von Aciclovir ist sehr gering. Aus diesem Grund sollte bei oraler Anwendung vorrangig Valaciclovir verwendet werden.

Herpes neonatorum
Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [7] [31] [35] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: ZNS/Systemisch: 21 Tage, lokal (Haut, Mund, Auge): 14 Tage off-label Neugeborene [4] [7] [9] [11] [12] [13] [15] [30] [31] [32] [35] 80 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Behandlungsdauer: ZNS/systemisch: 21 Tage, lokal (Haut, Auge, Mund): 14 Tage

Herpes-simplex-Infektion (immunkompetent und immungeschwächt); rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immunkompetent)
Intravenös 3 Monate bis 12 Jahre [4] 30 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: 10 Tage 12 Jahre bis 18 Jahre [4] 15 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: 5 Tage

Herpes-simplex-Enzephalitis (immunkompetent); primäre/rezidivierende Varicella-Zoster-Infektion (immungeschwächt)

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen [7] [35] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14-21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage off-label Neugeborene [7] [9] [15] [30] [32] [35] 80 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14 - 21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage 1 Monat bis 3 Monate [9] [35] 80 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14 - 21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage 3 Monate bis 18 Jahre [4] [9] [13] [16] [17] [19] [21] [22] 1.500 mg/m²/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Herpes-Enzephalitis: 14 - 21 Tage, Varicella zoster: 7 Tage

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

Klinische Konsequenzen

Risiko für neurologische Reaktionen, einschließlich Halluzinationen, Krämpfe und Koma. Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen, gefolgt von Nierenversagen. In diesem Fall muss die Infusionsdauer verlängert werden.

Die Anpassung der Dosierung beeinflusst den Talspiegel. Wenn der Talspiegel nicht ausreichend hoch ist, ist die antivirale Wirkung möglicherweise nicht ausreichend. Dies kann zu Resistenzen führen.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): 50 % der normalen Dosis und ein Intervall zwischen zwei Dosen von 24 Stunden. An Dialysetagen erfolgt die Applikation nach der Dialyse.

Kontinuierliche veno-venöse Hämodialyse (CVVH): 100 % der normalen Dosis und ein Intervall zwischen zwei Dosen von 24 Stunden, unter Berücksichtigung der Spiegel.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei Neugeborenen: Cave: Neutropenie (Inzidenz ca. 20 %, in der Regel während der Einnahme oder nach Therapieende selbstlimitierend) und Nephrotoxizität (Inzidenz ca. 6 %).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Orale Anwendung:

Häufig (1-10 %): Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Fieber, Müdigkeit, Juckreiz, Hautausschlag

Gelegentlich (0,1-1 %): Urtikaria, vermehrter diffuser Haarausfall

Selten (0,01-0,1 %): vorübergehende Bilirubin und Leberenzym-Anstiege, Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege, anaphylaktische Reaktionen, Dyspnoe, angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem), Hautausschlag (einschließlich Photosensibilitätsreaktionen)

Sehr selten (<0,01 %): Koma, Enzephalopathie, Krampfanfalle, Psychosen, Ataxie, Dysarthrie, Tremor, Halluzinationen, Agitation, Verwirrtheitszustande, Schläfrigkeit, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Hepatitis, Gelbsucht, akutes Nierenversagen, Nieren schmerzen

Intravenöse Anwendung:

Häufig (1-10 %): Phlebitis, Übelkeit, Erbrechen, vorübergehende Leberenzym-Anstiege, Juckreiz, Urtikaria, Hautausschläge (einschließlich Photosensibilitätsreaktionen), Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege

Gelegentlich (0,1-1 %): Anämie, Thrombopenie, Leukopenie

Sehr selten (<0,01 %): anaphylaktische Reaktionen, Kopfschmerzen, Schwindel, Erregung, Verwirrtheitszustande, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, psychotische Symptome, Krampfanfalle, Somnolenz, Enzephalopatie, Koma, Dyspnoe, Diarrhoe, Bauchschmerzen, vorübergehende Bilirubin-Anstiege, Hepatitis, Gelbsucht, angioneurotisches Ödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, Erschöpfung, Fieber, lokale Entzündungsreaktionen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Überempfindlichkeiten gegen den (Val-)aciclovir

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Kontrolle des Blutbilds 2 x pro Woche. Bei hoher Dosierung oder Infusion ist auf die Flüssigkeitsbilanz zu achten, insbesondere bei Nierenfunktionsstörungen. Die Anpassung der Dosis ist bei Nierenfunktionsstörungen erforderlich.

Neugeborene, die mit einer hohen Aciclovir-Dosis behandelt werden, sollten hinsichtlich Neutropenie und Nierentoxizität überwacht werden, die in 20 % bzw. 6 % der Fälle auftreten können.

Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen. Bei oraler Verabreichung wird bevorzugt Valaciclovir verwendet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen. Diese finden Sie hier.

Wechselwirkungen

• Nephrotoxische Substanzen (z.B. Ciclosporin, Indinavir, Tacrolimus): Verstärkung der Nephrotoxizität möglich; Überwachung der Nierenfunktion, gleichzeitige Anwendung möglichst vermeiden ^[Ref.]
• Mycophenolat-Mofetil: Konzentrationsanstieg beider Wirkstoffe möglich. Überwachung der Toxizität und Wirkung. ^[Ref.]
• Gleichzeitige Anwendung von hochdosiertem intravenösem Aciclovir und Lithium: Lithium-Serumkonzentrationen engmaschig überwachen. ^[Ref.]
• Theophyllin: Anstieg der AUC von Theophyllin möglich. Engmaschige Überwachung der Theophyllin-Konzentration. ^[Ref.]
• Varizellen-/Zoster-Impfung: Aciclovir kann den therapeutischen Effekt von attenuierten bzw. Lebendimpfstoffen vermindern. Wenn möglich sollte die antivirale Therapie mindestens 24 Stunden vor der Impfung beendet werden. Ebenso sollte für 14 Tage nach der Impfung keine antivirale Therapie mit Aciclovir/Valaciclovir werden. ^[Ref.]
• Foscarnet: kann den nephrotoxischen Effekt von Aciclovir verstärken. Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert. ^[Ref.]
• Cladribin: Arzneistoffe, weche intrazellulär phosphorylisiert werden, können die Wirkung von Cladribin vermindern. Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert. ^[Ref.]
• Arzneistoffe, die über CYP1A2 metabolisiert werden: Aciclovir ist ein schwacher Inhibitor des CYP1A2-Enzyms und kann zu einer Erhöhung der Serumkonzentration der Substrate führen. Eine Überwachung der Konzentration kann nötig sein. ^[Ref.]
• Tizanidin
• Clozapin
• Theopyllin

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Cidofovir Vistide®	J05AB12
	Ganciclovir Cymeven®	J05AB06
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Phosphonsäure-Derivate
	Foscarnet Foscavir®	J05AD01

Proteasehemmer
	Atazanavir Reyataz®	J05AE08
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva®	J05AF09
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®	J05AF05
	Tenofoviralafenamid Vemlidy®	J05AF13
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Doravirin Pifeltro®	J05AG06
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®, Dectova®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin Triumeq®	J05AR13
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Elvitegravir + Cobicistat Genvoya®	J05AR18
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil + Elvitegravir + Cobicistat Stribild®	J05AR09
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®; Syn.: LPV	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08
	Tecovirimat	J05AX24

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Ledipasvir + Sofosbuvir Harvoni®	J05AP51
	Sofosbuvir Sovaldi®	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Nadal D, et al, An investigation of the steady-state pharmacokinetics of oral valacyclovir in immunocompromised children, J Infect Dis, 2002, Oct 15;186 Suppl 1, S123-30
3. Eksborg S, et al, Pharmacokinetics of acyclovir in immunocompromized children with leukopenia and mucositis after chemotherapy: can intravenous acyclovir be substituted by oral valacyclovir?, Med Pediatr Oncol., 2002, 38, 240-6
4. GlaxoSmithKline, SPC Zovirax IV (RVG 09696) 09-09-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
5. de Miranda P, et al, Pharmacokinetics of acyclovir after intravenous and oral administration, J Antimicrob Chemother, 1983, Sep;12 Suppl B, 29-37
6. Hintz M, et al, Neonatal acyclovir pharmacokinetics in patients with herpes virus infections., Am J Med, 1982, Jul 20;73(1A), 210-4
7. Kimberlin DW, et al, Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections, Pediatrics, 2001, Aug;108(2), 230-8.
8. Sullender WM, et al, Pharmacokinetics of acyclovir suspension in infants and children, Antimicrob Agents Chemother., 1987, Nov;31(11), 1722-6
9. Enright AM, et al, Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections., Herpes, 2003, Aug;10(2):, 32-7
10. Enright AM, et al, Neonatal herpes infection: diagnosis, treatment and prevention, Semin Neonatol., 2002, Aug;7(4), 283-91
11. Kesson AM, Management of neonatal herpes simplex virus infection, Paediatr Drugs, 2001, 3(2), 81-90
12. Whitley R., Neonatal herpes simplex virus infection., Curr Opin Infect Dis, 2004, Jun;17(3), 243-6
13. Corey L, et al, Maternal and neonatal herpes simplex virus infections., N Engl J Med, 2009, Oct 1;361(14), 1376-85
14. Skoldenberg B, et al., Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients., Lancet., 1984, Sep 29;2(8405), 707-11
15. Ito Y, et al, Exacerbation of herpes simplex encephalitis after successful treatment with acyclovir., Clin Infect Dis, 2000, Jan;30(1), 185-7
16. Heininger U, et al, Varicella, Lancet, 2006, Oct 14;368(9544), 1365-76
17. Heidl M, et al, Antiviral therapy of varicella-zoster virus infection in immunocompromised children--a prospective randomized study of aciclovir versus brivudin, Infection, 1991, Nov-Dec;19(6), 401-5
18. Shepp DH, et al, Treatment of varicella-zoster virus infection in severely immunocompromised patients. A randomized comparison of acyclovir and vidarabine, N Engl J Med, 1986, Jan 23;314(4), 208-12.
19. Prober CG, et al, Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children--a collaborative study., J Pediatr., 1982, Oct;101(4):622-5, 622-5
20. Whitley RJ, et al, Acyclovir: a decade later, N Engl J Med, 1992, Sep 10;327(11), 782-9
21. Balfour HH, Jr., Intravenous acyclovir therapy for varicella in immunocompromised children, J Pediatr, 1984, Jan;104(1), 134-6
22. HJC de Vries et al, Richtlijn SOA voor de tweede lijn, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) [Leitlinie Sexuell übertragbare Krankheiten als Zweitlinie, Niederländische Vereinigung für Dermatologie und Venerologie (NVDV)], www.huidarts.info, 2012, 114
23. GlaxoSmithKline, SPC Zovirax koortslip (RVG 19078) 10-07-2018, www. geneesmiddeleninformatiebank.nl
24. Ratiopharm, SmPC Aciclovir-ratiopharm® 50 mg/g Creme (28080.00.00), 01/2017
25. Hexal, SmPC Acic® Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (24810.00.00), 02/2018
26. Hexal, SmPC Acic® Tabletten (30775.00.00), 02/2017
27. UpToDate®, Pediatric Drug information: Aciclovir Lexicomp® Topic 15938 Version 309.0, accessed 11/2019
28. AVOXA, ABDA-Datenbank Interaktionen (BRD) Aciclovir, accessed 2018-07-12
29. Englund JA et al. , Acyclovir therapy in neonates., J Pediatr., 1991, Jul;119(1 Pt 1), 129-35
30. Whitley RJ et al. , The use of antiviral drugs during the neonatal period., Clin Perinatol., 2012, 39(1), 69-81
31. Ericson JE et al. , Safety of High-dose Acyclovir in Infants With Suspected and Confirmed Neonatal Herpes Simplex Virus Infections. , Pediatr Infect Dis J., 2017, Apr;36(4), 369-373
32. Sampson MR et al. , Population pharmacokinetics of intravenous acyclovir in preterm and term infants , Pediatr Infect Dis J, 2014, Jan;33(1), 42-9
33. Blum MR et al. 1982 , Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children., Am J Med. , 1982, Jul 20;73(1A), 186-92
34. GlaxoSmithKline, SPC Zovirax oogzalf (RVG 09248) 16-3-2016, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
35. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie [Arbeitsgruppe Neugeborenenpharmakologie NVK-Sektion Neonatologie], Expert opinie [Expertenmeinung], 28 maart 2018
36. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, SmPC Zovirax 200 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen (11374.00.01), 01/2020
37. ALIUD PHARMA® GmbH, SmPC Aciclovir AL 200/400/800 mg Tabletten (27991.00.01), 03/14
38. WALTER RITTER GmbH + Co. KG, SmPC Wariviron 400 mg Tabletten (32612.00.00), 12/2017
39. Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A., SmPC Aciclovir Hikma 250/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (91119.00.00), 05/2019

Änderungsverzeichnis

• 23 Dezember 2021 15:23: Aktualisierung und Separierung der generellen Monographie "Aciclovir" in die Monographien "Aciclovir - okulär", "Aciclovir - kutan" und "Aciclovir - oral und intravenös"
• 23 Dezember 2021 15:23: Spezifizierung der Dosierungsempfehlung für Neugeborene
• 23 August 2019 12:22: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Anwendung von Aciclovir bei Neugeborenen wurde im Konsensverfahren bewertet. Dabei wurden PK-Daten hinzugefügt, die Dosierungsempfehlung für Neugeborene mit Herpes neonatorum angepasst und eine Dosierungsempfehlung für immungeschwächte Neugeborene mit primärer oder rezidivierender Varizella-Zoster-Infektion aufgenommen. Der Hinweis zur Anpassung bei Nierenfunktionsstörungen wurde aktualisiert.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung