Doxapram

Wirkstoff
Doxapram
Handelsname
Dopram®
ATC-Code
R07AB01

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Doxapram ist ein Atemstimulans (Analeptikum), das über die Stimulierung von peripheren Chemorezeptoren und nach höheren Dosen über eine Anregung der Atemzentren des Hirnstamms die Atmung anregt.

Das Einsetzen der Atmungsanregung wird gewöhnlich nach 20-40 s beobachtet. Die Wirkung erreicht ein Maximum nach etwa 1-2 min; die Wirkungsdauer schwankt nach einmaliger Injektion zwischen 5-12 min. Die Atemanregung besteht in einer Vergrößerung des Atem-Minuten-Volumens hauptsächlich aufgrund einer Erhöhung des Atemzugvolumens und einer leichten Zunahme der Atemfrequenz. Doxapram kann eine durch Medikamente hervor gerufene Atemdepression aufheben. Doxapram antagonisiert nicht die analgetische Wirkung von Opioiden.

Pharmakokinetik bei Kindern

Frühgeborene:
Vd: 4-7,3 L/kg (Mittelwert)
T1/2: 6,6-9,9 h (Mittelwert)

Die orale Bioverfügbarkeit von Doxapram bei Frühgeborenen wurde auf 74 % mittels populations-pharmakokinetischer (popPK) Analyse geschätzt [Flint 2021].
Doxapram wird primär über CYP3A4 und in geringerem Maße über CYP3A5 zu Keto-Doxapram metabolisiert, das eine pharmakologische Aktivität von ca. 80 % im Vergleich zu Doxapram aufweist [Bairam 1991, Ogawa 2015, Bairam 1990].

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Idiopathische Apnoe (kein Ansprechen auf maximale Koffeindosis)
    • intravenös
      • Gestationsalter <37 Wochen: zugelassen
    • oral
      • Gestationsalter <37 Wochen: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Intravenös bei zentralen Apnoen infolge Unreife des Atemzentrums

Neu- und Frühgeborene:

  • Als Alternative oder Ergänzung einer Xanthinderivatebehandlung.
  • Bolusinjektion: 2-2,5 mg/kg KG intravenös über 15-30 min
  • Anschließend kann eine Dauerinfusion mit 1 mg/kg/h vorgenommen werden.
  • Für die Beurteilung von Plasmaspiegeln sollte der wirksame Keto-Metabolit mit in Betracht gezogen werden.
  • Verschiedene Autoren sehen die Grenze zu risikobehafteten Spiegeln bei 9 μg/ml oder 4 μg/ml Doxapram + Metabolit (bei sehr kleinen Frühgeborenen).

[Ref.]

weitere zugelassene Indikationen:

Durch Medikamente bedingte milde Depression des Zentralnervensystems, um die Atmung anzuregen

Zur kurzfristigen Behandlung chronischer Lungenerkrankungen mit akuter Hyperkapnie

Apnoe oder Depression der Atmung nach der Narkose zur Anregung einer vertieften Atmung in der Aufwachphase wenn eine Atemwegsobstruktion und/oder eine Hypoxie sowie ein Muskelrelaxantienüberhang ausgeschlossen sind

  • Dosierungsempfehlungen siehe Fachinformation

[Ref.]

Präparate im Handel

Injektionslösung (i.v.) 20 mg/ml

Allgemein

Doxapram ist lediglich von der Firma Carinopharm unter dem Handelsnamen Dopram® als Injektionslösung zur intravenösen Applikation erhältlich.

Das im Handel befindliche Präparat enthält Doxapram in Form von Doxapramhydrochlorid 1 H2O. Die Angabe der Wirkstoffkonzentration ist auf Doxapramhydrochlorid 1 H2O bezogen.

Parenterale Anwendung

Präparate im Handel:

Präparat Arzneiform Stärke
Dopram® Injektionslösung 20 mg/ml


Anwendungshinweise:

  • Doxapram kann mit 5 %- und 10 %iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung kombiniert werden.
  • Eine Mischung von Doxapram mit alkalischen Lösungen (z.B. 2,5 % Thiopental-Natrium, Aminophyllin, Bikarbonat) führt zu einer Ausfällung.
  • Für detaillierte Informationen zu Herstellung und Infusionsgeschwindigkeit sind den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

[Ref.]

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Idiopathische Apnoe (kein Ansprechen auf maximale Coffeindosis)
  • Intravenös
  • Oral
    • Gestationsalter < 37 Wochen
      [11] [16] [20] [25] [27]
      • Aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen wird die orale Verabreichung nicht empfohlen.   12 - 48 mg/kg/Tag in 4 - 24 Dosen. Oder kontinuierlich oral.

      • Immer in Kombination mit Coffein.

        off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Keine Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung vorhanden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Es liegen keine ausreichenden Daten zur kurz- und langfristigen Sicherheit von Doxapram vor und das Risiko für die neurologische Entwicklung ist unbekannt.
(Mögliche) Nebenwirkungen sind: Hypokaliämie, verlängertes QT-Intervall, neurologische Symptome (Unruhe, Reizbarkeit, motorische Unruhe, verkürzte Schlaf-Wach-Zyklen und Konvulsionen),  gastrointestinale Symptome (Nahrungsretention/Fütterungsprobleme, Erbrechen, nekrotisierende Enterokolitis).
Hohe Dosen verursachen zahlreiche Nebenwirkungen: Bluthochdruck, Übererregbarkeit, Reizung des Magen-Darm-Trakts, Intoxikationssymptome: Hypothermie, Speichelfluss, Tränenfluss, Zittern, motorische Unruhe, Hyperaktivität, Leberfunktionsstörungen [Vliegenthart et al. 2017]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufigkeit nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel, Angst, Verwirrtheit, Pupillenerweiterung, Hyperaktivität, unkontrollierte Bewegungen, Krämpfe, Spastizität, Zunahme der tiefen Sehnenreflexe, Klonus, beidseitiger Babinski-Reflex, Fieberzustände, Hitzegefühl, Schwitzen; Juckreiz und Paraesthesien (Wärmegefühl, Brennen oder Hitzegefühl besonders in der Genitalregion oder im Perineum), Husten, Atemnot, schnelles Atmen, Laryngo- und Bronchospasmus, Singultus und reaktive Hypoventilation, Phlebitis, Schwankungen der Herzfrequenz, flache T-Zacke, Arrhythmie, Brustschmerz, Engegefühl in der Brust, leichter bis mäßiger Blutdruckanstieg, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stuhldrang, Harnretention, Blasenreizung mit spontaner Harnentleerun, postoperative Abnahme des Hämoglobins, des Hämatokritwertes oder der Zahl der Erythrozyten

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • schwere Hypertonie, Koronarerkrankungen, dekompensierte Herzinsuffizienz
  • Thyreotoxikose
  • Phaeochromozytom
  • Störungen der Atemmechanik, wie z.B. mechanische Obstruktion in den Luftwegen, bei Rippenserienfraktur, Pneumothorax, Lungenembolie, neuromuskuläre Blockaden, Lungenfibrose, Asthma bronchiale, oder andere Zustände, die die Atemmechanik und Atemmuskulatur einschränken
  • zerebrale Krampfzustände
  • Z.n. Schädelhirntrauma, Hirnödem, Apoplexie.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei plötzlich auftretender Hypotonie oder Dyspnoe sollte die Anwendung abgesetzt werden.
Doxapram kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Die Behandlung mit Doxapram zeigt nicht immer ein gutes Ansprechen in Bezug auf eine verringerte Hypoxie oder einen verbesserten respiratorischen Zustand [Poppe 2020].

Auf der Grundlage einer  populations-pharmakokinetischen (popPK)-Analyse von Flint et al. würde bei allen Neugeborenen eine ähnliche Exposition erreicht werden, wenn die Dosis entsprechend dem entwickelten popPK-Modell angepasst wird. Sowohl postnatales Alter (PNA) als auch Gestationsalter (GA) erwiesen sich als die besten Prädiktoren für Veränderungen der Clearance (Cl). Die Zielkonzentrationen bei unterschiedlichem postnatalen Alter und Gestationsalter sind jedoch noch unbekannt. Daher sollte die Dosis gemäß individueller Wirkung titriert werden. Die Dosierungsempfehlungen stellen eine Vereinfachung der popPK-Ergebnisse dar, die durch weitere verfügbare Literatur ergänzt werden (siehe Referenzen).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
MAO-Hemmer, z.B. Selegilin verstärkte Doxapram-Wirkung inkl. verstärktem Nebenwirkungspotential (z.B. Hypertonie) möglich Kombination kontraindiziert, falls notwendig: sorgfältige Überwachung kardiovaskulärer Nebenwirkungen
Linezolid verstärkte Doxapram-Wirkung inkl. verstärktem Nebenwirkungspotential (z.B. Hypertonie) möglich Kombination kontraindiziert, falls notwendig: sorgfältige Überwachung kardiovaskulärer Nebenwirkungen
Inhalationsnarkotika, z.B. Isofluran Zunahme der Adrenalin-Freisetzung durch Doxapram und erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen Inhalationsnarkotika 10 min vor der Doxapram-Anwendung absetzen

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

ANDERE MITTEL FÜR DEN RESPIRATIONSTRAKT

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Surfactant-Präparate

Surfactant (porcin)

Curosurf®, Syn: SURFace ACTive ageNT, Surfactant aus Schweinelungen
R07AA02
Andere Mittel für den Respirationstrakt

Ivacaftor

Kalydeco®
R07AX02
R07AX32
R07AX30
R07AX31

Referenzen

  1. Beaudry MA, et al, Pharmacokinetics of doxapram in idiopathic apnea of prematurity, Dev Pharmacol Ther, 1988, 11(2), 65-72
  2. Jamali F, et al, Doxapram dosage regimen in apnea of prematurity based on pharmacokinetic data, Dev Pharmacol Ther, 1988, 11(5), 253-7
  3. Barrington KJ, et al, Dose-response relationship of doxapram in the therapy for refractory idiopathic apnea of prematurity, Pediatrics, 1987, Jul;80(1), 22-7
  4. Miyata M, et al, Dynamic QT/RR relationship of cardiac conduction in premature infants treated with low-dose doxapram hydrochloride, J Perinat Med, 2007, 35(4), 330-3
  5. Dani C, et al, Brain hemodynamic effects of doxapram in preterm infants, Biol Neonate, 2006, 89(2), 69-74
  6. Henderson-Smart DJ, et al, Doxapram treatment for apnea in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2001, (4), CD000074
  7. Maillard C, et al, QT interval lengthening in premature infants treated with doxapram, Clin Pharmacol Ther, 2001, Dec;70(6), 540-5
  8. Roll C, et al, Effect of doxapram on cerebral blood flow velocity in preterm infants, Neuropediatrics. , 2004 , Apr;35(2), 126-9
  9. Henderson-Smart DJ, et al, Doxapram versus methylxanthine for apnea in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2000, (2), CD000075
  10. Barbe F, et al, Severe side effects and drug plasma concentrations in preterm infants treated with doxapram. , Ther Drug Monit., 1999, Oct;21(5), 547-52
  11. Poets CF, et al, Effect of doxapram on episodes of apnoea, bradycardia and hypoxaemia in preterm infants, Biol Neonate, 1999, Oct;76(4):, 207-13
  12. Moller JC, et al, A comparative study about the therapeutic effect of theophylline and doxapram in apnoeic disorders, Klin Padiatr., 1999, Mar-Apr;211(2):, 86-91
  13. De Villiers GS, et al, Second-degree atrioventricular heart block after doxapram administration, J Pediatr, 1998, Jul;133(1), 149-50
  14. Huon C, et al, Low-dose doxapram for treatment of apnoea following early weaning in very low birthweight infants: a randomized, double-blind study, Acta Paediatr, 1998 , Nov;87(11), 1180-4
  15. Barrington KJ, et al, Randomized, controlled, blinded trial of doxapram for extubation of the very low birthweight infant, Acta Paediatr, 1998 , Feb;87(2), 191-4
  16. Romeo MG, et al, Oral administration of doxapram in preterm neonates with aminophylline-resistant idiopathic apnea crisis, Pediatr Med Chir, 1995, Mar-Apr;17(2), 123-6
  17. Bairam A, et al, Doxapram for the initial treatment of idiopathic apnea of prematurity, Biol Neonate, 1992, 61(4):, 209-13
  18. Brion LP, et al, Low-dose doxapram for apnea unresponsive to aminophylline in very low birthweight infants, J Perinatol., 1991, Dec;11(4), 359-64
  19. Kumita H, et al, Low-dose doxapram therapy in premature infants and its CSF and serum concentrations, Acta Paediatr Scand, 1991 , Aug-Sep;80(8-9), 786-91
  20. Tay-Uyboco J, et al, Clinical and physiological responses to prolonged nasogastric administration of doxapram for apnea of prematurity, Biol Neonate, 1991, 59(4), 190-200
  21. Jamali F, et al, Lack of a pharmacokinetic interaction between doxapram and theophylline in apnea of prematurity, Dev Pharmacol Ther, 1991, 16(2), 78-82
  22. Bairam A, et al, Low-dose doxapram for apnoea of prematurity, Lancet., 1986, Apr 5;1(8484), 793-4
  23. Eyal F, et al, Aminophylline versus doxapram in idiopathic apnea of prematurity: a double-blind controlled study, Pediatrics, 1985, Apr;75(4), 709-13
  24. Peliowski A, et al, A blinded, randomized, placebo-controlled trial to compare theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity., J Pediatr., 1990, Apr 16(4), 648-53
  25. Bairam A, et al, Gastrointestinal absorption of doxapram in neonates, Am J Perinatol, 1991, Mar 8 (2), 110-3
  26. Rademaker, CMA et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  27. Flint R, et al., Retrospecive study shows that doxapram therapy avoided the need for endotracheal intubation in most premature neonates, Acta Paediatr, 2017, 106, 733-9
  28. Fischer C, et al. , Doxapram and hypokalaemia in very preterm infants., Arch Dis Child Fetal Neonatal., 2013, 98, F416-418
  29. Shimokaze T, et al. , Blood potassium and urine aldosterone after doxapram therapy for preterm infants., J Perinatol., 2018, 38, 702-7
  30. Flint RB, et al., The bioavailability and maturing clearance of doxapram in preterm infants., Pediatr Res, 2021, 89(5), 1268-77
  31. Bairam A, et al., Doxapram metabolism in human fetal hepatic organ culture, Clin Pharmacol Ther., 1991, 50(1), 32-8
  32. Ogawa Y, et al., Population pharmacokinetics of doxapram in low-birth-weight Japanese infants with apnea. , Eur J Pediatr., 2015, 174(4), 509-18
  33. Bairam A, et al, Pharmacodynamic effects and pharmacokinetic profiles of keto-doxapram and doxapram in newborn lambs, Pediatr Res., 1990, 28(2), 142-6
  34. Vliegenthart RJ, , Doxapram Treatment for Apnea of Prematurity: A Systematic Review., Neonatology. , 2017, 111(2), 162-71
  35. Poppe JA, et al., Precision Dosing of Doxapram in Preterm Infants Using Continuous Pharmacodynamic Data and Model-Based Pharmacokinetics: An Illustrative Case Series., Front Pharmacol., 2020, 11, 665.
  36. CARINOPHARM GmbH, SmPC Dopram® (6743066.00.00), 09/2021

Änderungsverzeichnis

  • 12 Juli 2023 13:54: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Anwendung von Doxapram bei neonataler Apnoe wurde überprüft. Dies führte zur Aufnahme neuer PK-Daten, zu Anpassung der i.v. Dosierungsempfehlung und Aktualisierung der UAW gemäß Vliegenthart et al. 2017.
  • 09 Dezember 2020 14:07: Klarifizierung der Dosierung
  • 17 Juni 2020 12:29: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung