Methadon

Wirkstoff
Methadon
Handelsname
Methasan
ATC-Code
N07BC02

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Methadon ist ein starker Opioid-Agonist mit Wirkungen hauptsächlich auf den μ-Rezeptor und minimaler Affinität zu κ- und δ-Opioidrezeptoren sowie ein NMDA-Agonist  dessen klinische Relevanz derzeit noch nicht bekannt ist.

Durch die Aktivierung von μ-Opioid-Rezeptoren hemmt Methadon die synaptische Übertragung im ZNS sowie im Plexus myentericus. Die pharmakologischen Wirkungen sind ähnlich wie diejenigen von Morphin. Diese Wirkungen resultieren in Analgesie, Atemdepression, Unterdrückung von Husten, Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Harnretention (durch Verlangsamung der Motilität der glatten Muskeln während der Tonus erhöht wird) und Pupillenverengung (Miosis). Physische Abhängigkeit und Entzugssymptome entwickeln sich langsamer als bei Morphin und Heroin. Methadon kann Entzugssymptome, die sich nach Absetzen anderer starker Opioide entwickeln, unterdrücken.

Pharmakokinetik bei Kindern

Methadon wird gut resorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von mehr als 80% bei Erwachsenen. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 89%, außerdem gibt es eine Gewebebindung, insbesondere in der Leber, Lunge und Niere. Bei wiederholter Verabreichung kann es zur Akkumulation kommen. Methadon wird hauptsächlich in der Leber durch N-Demethylierung in inaktive Metaboliten und zusätzlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 und CYP2B6 metabolisiert. Die renale Ausscheidung von Methadon beträgt 15 - 60%, während der andere Teil hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden wird.

Alter T1/2 [h]
(SD)		 Vd [L] Cl [L/h] Referenz
R-Methadon S-Methadon R-Methadon S-Methadon
Frühgeborene (GA 32 (26-36) Wochen; PNA 3 Tage (0-15); Geburtsgewicht 1,6 (0,93-2,7) kg, (N=31))z unbekannt 26,9bd 18bd 0,24bd 0,17bd Van Donge 2019
Neugeborene (PMA 40 (3,6) Wochen; Geburtsgewicht 3,2 (0,99) kg, (N=7))a unbekannt 685 L/70 kgcE 438 L/70 kgcE 7,25 L/h/70 kgcE 8,2 L/h/70 kgcE Ward 2014
Neugeborene (GA 38 (37,4-39,5) Wochen; Geburtsgewicht 3 (2,6-3,2) kg, (N=20))ɴ unbekannt 177 L/70 kgbE 8,94 L/h/70 kgbE Wiles 2015
Neugeborene (GA 40 Wochen, Geburtsgewicht 2,9-3,61 kg, (N=5)) 41 (22) unbekannt unbekannt Samiee Zafarghandy 2021
Kinder (1-18 Jahre, (N=15)) 19,2
(Spanne 3,8 - 62)		 7,1 (Spanne 2,4 - 12) unbekannt Berde 1987

ɴ Median [IQR], z Median (min-max), a Mittelwert (SD) , b Daten abgeleitet aus Pop-PK-Modellen und Vd/F oder Cl/F, c intravenöses Methadon, d einschließlich GA bei der Clearance nach Potenzfunktion und bei Vd in linearer Beziehung, E standardisiert auf eine typische (erwachsene) Person mit einem Körpergewicht von 70 kg.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden mit einem Pop-PK-Modell (95%-KI) geschätzt, das auf Daten von Kindern mit einem medianen Alter von 14,74 Jahren (IQR 13,62-15,66 Jahre) basiert, die Methadon gegen perioperative Schmerzen erhalten hatten [Aruldhas 2021]:

  R-Methadon S-Methadon
cmax unbekannt unbekannt
Tmax unbekannt unbekannt
Vd central compartment1 176 L (113 - 225 L) 98,3 L (75,4 - 126 L)
F (Bioverfügbarkeit) 0,72 (0,54 - 0,91) 0,61 (0,47 - 0,81)
T1/2 unbekannt unbekannt
Clearance Cl2 15,7 L/h/70 kg (7,58 - 24,3 L/h) 13,0 L/h/70 kg (9,35 - 17,9 L/h)

1 Für ein typisches Kind mit einem Serum-AAG (alpha-1-acid glycoproteine) von 94,76 ng/ml
2 Standardisiert auf eine typische (erwachsene) Person mit einem Körpergewicht von 70 kg und eine CYP2B6-Aktivität von 1

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Chronische mittelschwere bis starke Schmerzen

    • oral

      • ≥1 Monat bis  <18 Jahre: off-label
  • Opioidentzug

    • oral

      • ≥1 Monat bis  <18 Jahre: off-label
  • Neonatales Abstinenzsyndrom (NAS)

    • oral

      • Früh- und Neugeborene: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral zur Erhaltungstherapie bei nachgewiesener Opioidabhängigkeit (Substitutionsbehandlung) bei Erwachsenen im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung und laut den entsprechenden nationalen Vorschriften.

  • nur für Erwachsene zugelassen
  • Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation

[Ref.]

Präparate im Handel

Tabletten 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg
Lösung zum Einnehmen 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen 10 mg/ml

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke (Methadonhydrochlorid) Applikationsweg Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Anwendungshinweis Altersangabe
Methasan Tabletten 5 mgT2, S
10 mgT2, S
20 mgT2, S
40 mgT2, S
60 mgT2, S		 oral - Lactose
Sucrose		 Einnahme im Ganzen oder zur sofortigen Einnahme gelöst in Wasser, Orangen- oder Apfelsaft Erwachsene
Methasan Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen 10 mg/ml oral - Methyl-4-hydroxybenzoat
Propyl-4-hydroxybenzoat		 Zur sofortigen Einnahme Verdünnung möglich mit Wasser oder Fruchtsäften (z.B. Apfel- oder Orangensaft, nicht Grapefruitsaft). Erwachsene

T2: teilbar in zwei gleiche Dosen, S: suspendierbar

Die Fachinformationen wurden am 23.02.2022 aufgerufen.

Neben den aufgeführten Präparaten befinden sich diverse Generika im Handel.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Chronische mittelschwere bis starke Schmerzen
  • Oral
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [1] [31] [33]
      • Initialdosis: Opioid-naive Patienten: 0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Maximale Einzeldosis: 5 mg/Dosis.
      • Erhaltungsdosis: Bei Bedarf titrieren auf 0,3 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 15 mg/Tag. Maximale Einzeldosis: 5 mg/Dosis. Dosis je nach Wirkung und Verträglichkeit anpassen.

      • off-label
Opioidentzug
  • Oral
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [3] [5] [18] [30]
      • Opioid Anwendung < 5 Tage Opioid Anwendung 5-13 Tage Opioid Anwendung > 14 Tage

        Ein Ausschleichen ist nicht erforderlich. Entzugssymptome überwachen.        		 Initialdosis Methadon
        Beginn mit 50% der äquipotenten Methadon Dosis für eine Opioid i.v.-Gabe.
        Erste Dosis 24 - 48 Stunden vor Reduktion der i.v. Opioidinfusion verabreichen.

        Umrechnung i.v. in oral
        - Morphin: 0,17 x Tagesdosis Morphin i.v. in mg/kg = Tagesdosis Methadon oral in mg/kg
        - Fentanyl: 0,05 x Dosis Fentanyl i.v. in microg./kg/STUNDE = Einzeldosis Methadon oral in mg/kg/Dosis. Die Einzeldosis 4 x täglich verabreichen.

        Maximale Methadon-Dosis: 0,2 mg/kg/Dosis, jedoch nicht mehr als 10 mg/Dosis alle 6 Stunden
        Schritt 1:
        - Initialdosis Methadon in 4 Dosen im Abstand von 6 Stunden verabreichen.
        - Reduktion von i.v.-Fentanyl/Morphin: nach der 2. Gabe von oralem Methadon: Reduktion der Initialdosis um 25% alle 6 Stunden        		 Schritt 1:
        - Initialdosis Methadon in 4 Dosen im Abstand von 6 Stunden über 48 Stunden.
        - Reduktion von i.v.-Fentanyl/Morphin: nach der 2. Gabe von oralem Methadon: Reduktion der Initialdosis um 25% alle 6 Stunden
        Beurteilung der Entzugssymptome anhand des Withdrawal Assessment Tools (WAT):

        - WAT < 3 für 24 Stunden:         mit dem nächsten Schritt gemäß Schema fortfahren
        - WAT ≥ 3:         Notfalldosis Morphin (0,05 mg/kg/Dosis, max. 5 mg/Dosis) geben und Herzfrequenz und Atmung überwachen. WAT nach 1 Stunde erneut bewerten.

        > 3 Notfalldosen pro 12 Stunden
        - in Schritt 1 des Entzugsschemas:         Erhöhung der Methadon-Tagesdosis um 20%
        - in Schritt 2-6 des Entzugsschemas: Methadon-Dosis des vorherigen Schritts verabreichen

        Bei übermäßiger Sedierung: erste Folgedosis auslassen und mit dem nächsten Schritt fortfahren
          Schritt 2: 20% der Anfangsdosis berechnen. Diesen Wert verwenden, um die Dosis in den folgenden Schritten zu reduzieren.

        Die Tagesdosis aus Schritt 1 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis auf 4 gleiche Dosen im Abstand von 6 Stunden über 24 Stunden verabreichen.        		 Schritt 2: 20% der Anfangsdosis berechnen. Diesen Wert verwenden, um die Dosis in den folgenden Schritten zu reduzieren.

        Die Tagesdosis aus Schritt 1 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis auf 4 gleiche Dosen im Abstand von 6 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
          Schritt 3: Die Tagesdosis aus Schritt 2 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 3 Dosen im Abstand von 8 Stunden über 24 Stunden verabreichen. Schritt 3: Die Tagesdosis aus Schritt 2 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 3 Dosen im Abstand von 8 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
          Schritt 4: Die Tagesdosis aus Schritt 3 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 2 Dosen im Abstand von 12 Stunden über 24 Stunden verabreichen. Schritt 4 : Die Tagesdosis aus Schritt 3 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis in 2 Dosen im Abstand von 12 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
          Schritt 5: Die Tagesdosis aus Schritt 4 um 20% der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis im Abstand von 24 Stunden verabreichen. Schritt 5: Die Tagesdosis aus Schritt 4 um 20 % der Anfangsdosis reduzieren. Die Tagesdosis im Abstand von 24 Stunden über 48 Stunden verabreichen.
          Schritt 6
        Tagesdosis <0,1 mg/kg/Tag: Absetzen
        Tagesdosis ≥0,1 mg/kg/Tag: Die Tagesdosis aus Schritt 5 in Schritten von 20% der Initialdosis reduzieren, bis eine Dosis <0,1 mg/kg/Tag erreicht ist.        		 Schritt 6 
        Tagesdosis <0,1 mg/kg/Tag: Absetzen
        Tagesdosis ≥0,1 mg/kg/Tag: Die Tagesdosis aus Schritt 5 in Schritten von 20% der Initialdosis reduzieren, bis eine Dosis <0,1 mg/kg/Tag erreicht ist.

         

      • off-label
Neonatales Abstinenzsyndrom (NAS)
  • Oral
    • Gestationsalter < 37 Wochen
      [8] [9] [19]

      • Initialdosis:  0.4 mg/kg/Tag in 4 Dosen.

        Titration der Initialdosis gemäß NAS-Score ≥12: Dosiserhöhung (Schritt 1A) erwägen und anschließend gemäß den Schritten 1B und 1C reduzieren.

        • Schritt 1A: 0,6 mg/kg/Tag in 6 Dosen für 24 Stunden
        • Schritt 1B: 0,3 mg/kg/Tag in 3 Dosen über 24 Stunden
        • Schritt 1C: 0,2 mg/kg/Tag in 2 Dosen für 24 Stunden

        NAS-Score 8-12: Dosisreduktion pausieren
        NAS-Score < 8: Dosisreduktion nach folgender Tabelle fortsetzen:

        Ausschleichschema:

        0,15 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        • mittlerer NAS-Score <8 in den letzten 24 Stunden: zum nächsten Schritt übergehen
        • mittlerer NAS-Score 8-12: Dosisreduktion pausieren
        • mittlerer NAS-Score ≥12: Erwägung einer zusätzlichen Dosis Methadon in der aktuellen Stufe oder Rückkehr zur vorherigen
        0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,08 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,06 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,04 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,02 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,01 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 24 Stunden

      • off-label

    • Reifgeborene Gestationsalter ≥ 37 Wochen
      [8] [9]

      • Initialdosis:  0,4 mg/kg/Tag in 4 Dosen.

        Titration der Initialdosis gemäß NAS-Score ≥12: Dosiserhöhung (Schritt 1A) erwägen und anschließend gemäß den Schritten 1B und 1C reduzieren.

        • Schritt 1A: 0,6 mg/kg/Tag in 6 Dosen für 24 Stunden
        • Schritt 1B: 0,3 mg/kg/Tag in 3 Dosen über 24 Stunden
        • Schritt 1C: 0,2 mg/kg/Tag in 2 Dosen für 24 Stunden

        NAS-Score 8-12: Dosiseduktion pausieren
        NAS-Score < 8: Dosisreduktion nach folgender Tabelle fortsetzen:

        Ausschleichschema:

        0,15 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        • mittlerer NAS-Score <8: in den letzten 24 Stunden: zum nächsten Schritt übergehen
        • mittlerer NAS-Score 8-12: Dosisreduktion pausieren
        • mittlerer NAS-Score ≥12: Erwägung einer zusätzlichen Dosis Methadon in der aktuellen Stufe oder Rückkehr zur vorherigen
        0,1 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,08 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,06 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,04 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,02 mg/kg/Tag in 2 Dosen über 24 Stunden
        0,01 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 24 Stunden

         

      • off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei Neugeborenen, die Morphin oder Methadon erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Bradykardie, Lethargie, schlechte Nahrungsaufnahme, Unterkühlung. [Davis 2018]
Einige dieser Nebenwirkungen von Methadon bei Neugeborenen (Früh- und Reifgeborenen) könnten auch Symptome des NAS (Neonatales Abstinenz-Syndrom) sein.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Schwindelgefühl, Benommenheit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Obstipation, verlängerte Magenentleerungszeit, Schwitzen, längere Anwendung ist bei Männern mit der Entwicklung einer Gynäkomastie und einer verminderten Fertilität verbunden

Häufig (1-10 %): Verwirrtheit, Lethargie, getrübtes Bewusstsein, Gesichtsrötung, Pruritus, erhöhter Tonus im äußeren Sphinkter, Harnverhalt, erhöhtes Blasenvolumen, verringerte Libido und/oder sexuelle Dysfunktion

Gelegentlich (0,1-1 %): Appetitverlust, geistige Apathie, Euphorie, Dysphorie, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Sehstörungen (Miosis), Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Lungenödem (nach hohen Dosen), Gallengangdyskinesie

Selten (0,01-0,1 %): Halluzinationen, EKG-Veränderungen (einschließlich QT-Verlängerung und Torsade de pointes, normalerweise bei Patienten, die Risikofaktoren aufweisen oder hohe Dosen Methadon erhalten), Synkope

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoglykämie, Desorientiertheit, Krampfanfälle, Krampf der Gallenwege, Hautausschlag, Urtikaria, Nierenkrämpfe, antidiuretische Wirkung, Asthenie, Ödeme

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) oder innerhalb von zwei Wochen nach einer Behandlung mit diesen
  • Patienten mit Atemdepression, insbesondere, wenn einhergehend mit Zyanose und starker Bronchialsekretion
  • schweres Asthma bronchiale und andere obstruktive Atemwegserkrankungen
  • während eines akuten Asthmaanfalls
  • akuter Alkoholismus
  • Patienten mit QT-Verlängerung, einschließlich angeborenem langem QT-Syndrom
  • paralytischer Ileus
  • Anwendung von Opioid-Antagonisten oder Opioid-Agonisten/Antagonisten (z.B. Pentazocin und Buprenorphin) außer zur Behandlung einer Überdosierung
  • schwere Leberfunktionsstörungen

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Wie bei Erwachsenen kann bei Kindern bei Anwendung von Methadon Bradykardie auftreten.
Kinder reagieren empfindlicher auf die Wirkung von Methadon; Vergiftungen können schon bei sehr niedrigen Dosen auftreten.
Es kann zu Überdosierungen kommen, die teilweise auf das Risiko der Akkumulation zurückzuführen sind bei einer Verabreichung über mehrere Tage, da die Eliminationshalbwertszeit stark variiert.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

MITTEL ZUR BEHANDLUNG VON SUCHTERKRANKUNGEN

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Referenzen

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  39. G.L. Pharma GmbH, SmPC Methasan 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (96195.00.00), 08/2021

Änderungsverzeichnis

  • 15 April 2024 17:11: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung