Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Plasmakonzentration und die Wirkung von unfraktioniertem Heparin sind altersabhängig. Bei Säuglingen und Kleinkindern führt eine gleiche Dosis zu niedrigeren Heparinspiegeln und einer geringeren Anti-Xa-Wirkung als bei älteren Kindern [Newall et al. 2010].

Eine höhere Clearance, ein größeres Verteilungsvolumen und eine kürzere Halbwertszeit wurden bei 25 Frühgeborenen beobachtet [McDonald et al. 1981]:

Alter	25-28 Wochen GA1	29-32 Wochen GA1	33-36 Wochen GA1	6 Monate -15,5 Jahre2
T1/2 (min)	41,6	35,5	35,5	45,6
Cl (ml/min/kg)	1,49	1,43	1,37	0,6
Vd (ml/kg)	81,0	73,3	57,8	37,3

1: McDonald et al., 1981
2: Newall et al. 2009
GA: Gestationsalter

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Thromboseprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko (bei Kombination von Risikofaktoren wie Zentralvenenkatheter, Operation, Immobilisation, Intensivbehandlung etc.)
  • intravenös
    • ≥0 Monate bis <18 Jahre: off-label

• Thromboseprophylaxe bei Herzkatheteruntersuchung
  • intravenös
    • ≥0 Monate bis <18 Jahre: off-label

• Behandlung einer Venenthrombose
  • intravenös
    • ≥0 Monate bis <1 Monat: off-label
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Thromboseprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko (bei Kombination von Risikofaktoren wie Zentralvenenkatheter, Operation, Immobilisation, Intensivbehandlung etc.)

Intravenös Neugeborene [3] [15] [17] [18] [19] [22] [23] [24] 5 - 10 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Es gibt nur wenig bis keine Evidenz für die Verwendung von Heparin in diesen Indikationen. Die prophylaktische Dosis sollte je nach Indikation und nach Konsultation eines pädiatrischen Blutgerinnungsexperten gewählt werden. Bei extrakorporaler Blutzirkulation (z.B. Hämodialyse, ECMO, etc.) wird empfohlen, lokalen Krankenhausprotokollen zu folgen. off-label 1 Monat bis 18 Jahre [3] [15] [17] [18] [19] [22] [23] [24] 5 - 10 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Es gibt nur wenig bis keine Evidenz für die Verwendung von Heparin in diesen Indikationen. Die prophylaktische Dosis sollte je nach Indikation und nach Konsultation eines pädiatrischen Blutgerinnungsexperten gewählt werden. Bei extrakorporaler Blutzirkulation (z.B. Hämodialyse, ECMO, etc.) wird empfohlen, lokalen Krankenhausprotokollen zu folgen. off-label

Thromboseprophylaxe bei Herzkatheteruntersuchung

Intravenös Neugeborene [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Dauert der Eingriff länger, kann nach 2 h eine zusätzliche Dosis von 50 IE/kg/Dosis verabreicht oder eine Dauerinfusion begonnen werden (28 IE/kg/h). off-label 1 Monat bis 1 Jahr [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Dauert der Eingriff länger, kann nach 2 h eine zusätzliche Dosis von 50 IE/kg/Dosis verabreicht oder eine Dauerinfusion begonnen werden (28 IE/kg/h). off-label 1 Jahr bis 18 Jahre [3] [12] [13] [14] [16] [20] [21] Initialdosis: 50 - 100 IE/kg/Dosis, einmalig. Folgedosis: Dauert der Eingriff länger, kann nach 2 h eine zusätzliche Dosis von 50 IE/kg/Dosis verabreicht oder eine Dauerinfusion begonnen werden (20 IE/kg/h). off-label

Behandlung einer Venenthrombose

Intravenös 0 Monate bis 12 Monate Initialdosis: 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus. Max: 5.000 IE/Dosis. Erhaltungsdosis: 28 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 IE/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 IE/ml entspricht). <1 Monat: off-label 1 Jahr bis 18 Jahre Initialdosis: 50 - 75 IE/kg/Dosis, einmalig als Infusion über 10 Minuten oder als Bolus. Max: 5.000 IE/Dosis. Erhaltungsdosis: 18 - 20 IE/kg/Stunde, Dauerinfusion. Monitoring primär nach Anti-Xa (Ziel 0,35-0,70 IE/ml) oder nach aPTT (Zielbereich der einem Anti-Xa von 0,35-0,70 IE/ml entspricht).

Heparinblock
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 0 Jahre bis 18 Jahre Bei Kindern gibt es nur sehr wenig Evidenz für diese Indikation.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Bei Dialyse

Heparin kann während der Dialyse als Antikoagulans verwendet werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Blutungen, HITT-Syndrom (durch Heparin ausgelöste Thrombozytopenie und Thrombose)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Blutungen, Anstieg der Leberenzymwerte (Anstieg der Serumkonzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Lactat-Dehydrogenase und Lipase, was möglicherweise zu erhöhten Spiegeln freier Fettsäuren führt)

Häufig (1-10 %): heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ I, lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle, wie Verhärtung, Rötung, Verfärbung und kleinere Hämatome

Gelegentlich (0,1-1 %): Vorübergehende Alopezie nach langfristiger Verabreichung, Hautnekrosen, allergische Reaktionen aller Arten und Schweregrade, mit unterschiedlichen Erscheinungsformen (z.B. Urtikaria, Pruritus,
Dyspnoe, Bronchospasmen, Blutdruckabfall)

Selten (0,01-0,1 %): Hypoaldosteronismus, der zu Hyperkaliämie und metabolischer Azidose führt, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes mellitus, schwere heparininduzierte antikörpervermittelte Thrombozytopenie (heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II)

Sehr selten (<0,01 %): anaphylaktischer Schock, Auftreten einer Thrombozytopenie vom Typ II mit einer Verzögerung von bis zu mehreren Wochen nach Ende der Verabreichung von Heparin, Priapismus
Häufigkeit nicht bekannt: Eosinophilie, bleibende oder vorübergehende Lähmung durch subarachnoidale oder epidurale Hämatome nach neuraxialer Anästhesie, Osteoporose (nach langfristiger Verabreichung von Heparin), Allergie vom verzögerten Typ (z.B. erythematöse Papeln und Plaques an der Injektionsstelle), die mit einer Latenz von bis zu mehreren Monaten auftreten können.

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Darreichungsformen, die Benzylalkohol enthalten, dürfen nicht an Neugeborene, insbesondere unreife Frühgeborene verabreicht werden.

Kontraindikationen allgemein

• aktive Blutungen
• heparininduzierte Thrombozytopenie vom Typ II, die entweder aus der Anamnese des Patienten bekannt ist oder auf Grund klinischer Beobachtungen vermutet wird
• mit hämorrhagischer Diathese verbundene Erkrankungen und Organschäden wie:
  • Koagulopathien
  • Thrombozytopenie
  • schwere Erkrankungen von Leber und Pankreas
• Krankheiten, bei denen der Verdacht von Gefäßschäden besteht, z.B.
  • Blutungen im Magen-Darm-Trakt
  • nicht eingestellte und schwere arterielle Hypertonie mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als 110 mmHg
  • intrakranielle Blutungen
  • Hirnarterienaneurysma
  • Retinopathien, Glaskörperblutungen
  • ophthalmologische Eingriffe oder Verletzung
  • aktive Tuberkulose
  • infektiöse Endokarditis
• Abortus imminens

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei einem signifikantem Blutungsrisiko sollte Heparin nicht verabreicht oder die Dosis reduziert werden. Thrombozyten überwachen.
Cave: Protamin bei Überdosierung verabreichen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Direkte orale Antikoagulantien z.B. Dabigatran, Rivaroxaban	Erhöhtes Blutungsrisiko durch additive Effekte.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis anpassen und Monitoring auf Nebenwirkungen (Blutungen).
Thrombozytenaggregationshemmer z.B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel Fibrinolytika z.B. Alteplase Andere Antikoagulantien z.B. Cumarinderivate, Fondaparinux, andere Heparine Nichtsteroidale Antiphlogistika z. B. Diclofenac, Celecoxib Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer z.B. SSRIs, SNRIs, TCAs, Tramadol Prostazyklin-Analoga z.B. Esoprostenol, Iloprost	Erhöhtes Blutungsrisiko durch additive Effekte.	Überwachung auf Nebenwirkungen, ggf. Dosis anpassen.
Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können z. B. Aliskiren, ACE-Hemmer	Erhöhung der Kaliumspiegel möglich.	Regelmäßige Kontrolle der Kaliumspiegel, ggf. Dosis anpassen.
Ipilimumab	Schwerwiegende gastrointestinale Blutungen möglich.	Engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• BLUT UND BLUTBILDENDE ORGANE
• ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Falithrom®, Marcumar®, Marcuphen®, Phenprogamma®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Danaparoid Orgaran®	B01AB09
	Enoxaparin Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®	B01AB05
	Nadroparin Fraxiparine®, Fraxodi®	B01AB06
	Tinzaparin Innohep®	B01AB10

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®, Iscover®	B01AC04
	Epoprostenol Veletri®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (rt-PA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

Referenzen

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2. Gal P, et al, Neonatal thrombosis: treatment with heparin and thrombolytics, DICP, 1991, 25(7-8):, 853-6
3. Monagle P, et al , Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest, 2012, 141(2 Suppl):, e737S-801S
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5. Newall F, et al, Age is a determinant factor for measures of concentration and effect in children requiring unfractionated heparin, Thromb Haemost, 2010, May;103(5), 1085-90
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9. Mok E, et al, A randomized controlled trial for maintaining peripheral intravenous lock in children, Int J Nurs Pract, 2007, Feb;13(1), 33-45
10. McDonald, MM, et al., Heparin clearance in the newborn, Pediatr Res, 1981, 15, 1015-1018
11. Newall, F, et al. , Unfractionated heparin has an age-dependent pharmacokinetic profile in children, J Thromb Haemost, 2009, 7(s2), 774
12. Bulbul, Z. R., et al., Arterial complications following cardiac catheterization in children less than 10 kg., Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2002, 10 (2), 129-32
13. Avila, M. L., et al, Different unfractionated heparin doses for preventing arterial thrombosis in children undergoing cardiac catheterization, Cochrane Database Syst, 2020, Rev 2 (2), Cd010196
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26. B. Braun Melsungen AG, SmPC Heparin-Natrium Braun “Multi” 10.000 I.E./ml Injektionslösung (1708.03.00), 01/2015
27. ratiopharm GmbH, SmPC Heparin-Natrium-25000-ratiopharm® (5394.02.00), 12/2020
28. ratiopharm GmbH, SmPC Heparin-Natrium-5000-ratiopharm® (Ampullen/Fertigspritzen) (5394.00.00), 03/2020
29. ratiopharm GmbH, SmPC Heparin-Natrium-7 500-ratiopharm® FS (6144638.00.00), 07/2017

Änderungsverzeichnis

• 30 Dezember 2021 13:13: Die wissenschaftliche Literatur zur prophylaktischen Anwendung von Heparin bei Kindern wurde überprüft. Dies hat zur Aufnahme der Indikationen "Thromboseprophylaxe" geführt.
• 11 November 2021 17:20: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung