Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende pharmakokinetische Parameter wurden bei einer einmaligen Dosis von 15 mg (Tabletten) bestimmt [EPAR Mirtazapin]:

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Schwere Schlafstörungen mit zugrunde liegender Depression
  • oral
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Signifikante Gewichtszunahme, Urtikaria, Hypertriglyzeridämie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (≥10 %): Verstärkter Appetit, Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, Sedierung, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Sedierung, Kopfschmerzen, Trockener Mund

Häufig (1-10 %): Anormale Träume, Verwirrtheit, Angst, Schlaflosigkeit, Lethargie, Schwindel, Tremor, Amnesie, Orthostatische Hypotonie, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Exanthem, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Periphere Ödeme, Erschöpfung

Gelegentlich (0,1-1 %): Alpträume, Manie, Agitiertheit, Halluzinationen, Psychomotorische Unruhe (einschließlich Akathisie und Hyperkinesie), Parästhesie, Restless legs, Synkope, Hypotonie, Orale Hypästhesie

Selten (0,01-0,1 %): Aggression, Muskelzuckungen, Pankreatitis, Erhöhung der Serum-Transaminasen

Häufigkeit nicht bekannt: Knochenmarkdepression (Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie), Eosinophilie, Inadäquate ADH-Sekretion, Hyperprolaktinämie (und die damit verbundenen Symptome Galaktorrhoe und Gynäkomastie), Hyponatriämie, Suizidale Gedanken, Suizidales Verhalten, Schlafwandeln, Krämpfe (Anfälle), Serotonin-Syndrom, Orale Parästhesie, Dysarthrie, Ödeme im Mund, Vermehrter Speichelfluss, Stevens-Johnson-Syndrom, Bullöse Dermatitis, Erythema multi forme, Toxisch epidermale Nekrolyse, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Rhabdomyolyse, Harnretention, Priapismus, Generalisiertes Ödem, Lokalisiertes Ödem, Kreatinkinase erhöht

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Führt zu herabgesetztem Reaktions- und Konzentrationsvermögen, keine Verwendung bei depressiven Patienten mit Suizidgedanken, Patienten aufgrund des gesteigerten Suizidrisikos engmaschig überwachen. Das Risiko des Auftretens eines Serotoninsyndroms beachten.

Die Wirksamkeit bei Kindern wurde in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen. In Einzelfällen kann Mirtazapin eine Option bei schwerwiegenden Schlafstörungen in Verbindung mit einer Depressionen sein, wenn Alternativen nicht wirksam waren.

Die Verwendung kann zu vermindertem Reaktions- und Konzentrationsvermögen führen. Viele tägliche Aktivitäten können dadurch beeinträchtigt werden.

Ein Screening auf Suizidgefährdung ist vor der Behandlung angezeigt. Die Patienten sollten während der Therapie engmaschig überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen. Die Patienten sollten über die Notwendigkeit informiert werden, auf jede klinische Verschlimmerung, suizidales Verhalten oder Gedanken und ungewöhnliche Verhaltensänderungen zu achten und bei Auftreten dieser Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollten keinen Zugang zu großen Mengen dieses Medikaments haben, um Missbrauch zu verhindern.

Selten wurde unter Mirtazapin über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Symptome wie Unruhe, Zittern, Myoklonus und Hyperthermie gleichzeitig auftreten.

Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken), Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei Kindern und Jugendliche, die mit Antidepressiva behandelt wurden, beobachtet.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen finden Sie hier.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Antidepressiva sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Auf Grund der Möglichkeit eines Suizids soll dem Patienten insbesondere zu Beginn der Behandlung nur die kleinste Menge an Mirtazapin ausgehändigt werden, die mit einem guten Patientenmanagement konsistent ist, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.

Knochenmarkdepression: Während der Behandlung mit Mirtazapin wurde über Knochenmarkdepression, insbesondere Granulozytopenie oder Agranulozytose, berichtet. In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Nach der Markteinführung von Mirtazapin wurden sehr wenige Fälle von Agranulozytose berichtet. Die meisten waren reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen hauptsächlich Patienten über 65 Jahre. Der Arzt sollte deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsschmerzen, Stomatitis oder andere Anzeichen einer Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung sofort abbrechen und ein Differenzialblutbild anfertigen.

Bei Auftreten von Gelbsucht sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bedingungen die eine Überwachung erfordern
Eine sorgfältige Dosierung sowie eine regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit
— Epilepsie und hirnorganischem Psychosyndrom: Obwohl die klinische Erfahrung darauf hindeutet, dass epileptische Anfälle unter der Behandlung mit Mirtazapin ebenso wie bei anderen Antidepressiva nur selten auftreten, sollte Mirtazapin bei Patienten, bei
denen in der Vergangenheit Anfälle aufgetreten sind, nur vorsichtig angewendet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten Anfälle auftreten oder die Anfallshäufigkeit ansteigt.
— Leberinsuffizienz: Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 35 % verringert. Die durchschnittliche
Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55 %.
— Niereninsuffizienz: Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance ≤ 10 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit
normaler Nierenfunktion um etwa 30 % bzw. 50 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55 % bzw. 115 %. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.
— Herzerkrankungen wie Erregungsleitungsstörungen, Angina pectoris und kürzlich vorausgegangenem Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die Begleitmedikation vorsichtig dosiert werden sollte.
— Niedriger Blutdruck
— Diabetes mellitus: Bei Patienten mit Diabetes kann die glykämische Kontrolle durch Antidepressiva beeinflusst werden. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
Wie bei anderen Antidepressiva sollte Folgendes beachtet werden:
— Unter der Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit schizophrenen oder psychotischen Störungen die psychotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.
— Bei der Behandlung der depressiven Phase einer bipolaren Störung kann diese in die manische Phase übergehen. Patienten mit Manie /Hypomanie in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden. Bei Eintreten einer manischen Phase muss Mirtazapin abgesetzt
werden.
— Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhängigkeit führt, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung manchmal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und
selbstlimitierend. Von den verschiedenartigen Absetzsymptomen wurde am häufigsten über Schwindel, Agitiertheit, Angst, Kopfschmerzen und Übelkeit berichtet. Obwohl diese als Absetzsymptome gemeldet wurden, sollte beachtet werden, dass diese Symptome auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen könnten. Mirtazapin schrittweise abgesetzt werden.
— Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Miktionsstörungen, wie z. B. Prostatahypertrophie, und bei Patienten mit akutem Engwinkelglaukom und erhöhtem Augeninnendruck erforderlich (obwohl Probleme auf Grund der sehr schwachen anticholinergen Aktivität von Mirtazapin unwahrscheinlich sind).
— Akathisie/psychomotorische Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva war verbunden mit dem Auftreten einer Akathisie, charakterisiert durch subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Unruhe und Bewegungsdrang, oft begleitet von einem Unvermögen still zu sitzen
oder still zu stehen. Am wahrscheinlichsten tritt dies in den ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann ein Erhöhen der Dosis schädlich sein.
— Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie und plötzlichem Tod wurden nach Zulassung unter der Anwendung von Mirtazapin berichtet. Die meisten dieser Fälle standen im Zusammenhang mit einer Überdosierung oder traten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung auf, einschließlich gleichzeitiger Anwendung weiterer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern. Mirtazapin sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die vermutlich das QTc-Intervall verlängern, nur mit Vorsicht verordnet werden.

Schwere Nebenwirkungen an der Haut: Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bullöse Dermatitis und Erythema multiforme, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Mirtazapin-Behandlungen berichtet. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Mirtazapin unverzüglich beendet werden. Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Mirtazapin eine dieser Reaktionen entwickelt, darf bei diesem Patienten die Behandlung mit Mirtazapin zu keinem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Hyponatriämie: Hyponatriämie, wahrscheinlich infolge einer inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), wurde sehr selten bei der Anwendung von Mirtazapin berichtet. Bei Risikopatienten wie älteren Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Hyponatriämie verursachen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Serotonin-Syndrom: Wechselwirkung mit serotonergen Wirkstoffen: Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet werden. Symptome eines Serotonin-Syndroms können Hyperthermie, Rigor, Muskelzuckungen, autonome Instabilität mit möglicherweise schnell fluktuierenden Vitalzeichen, Änderungen im Bewusstseinsstatus einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agitiertheit fortschreitend zu Delirium und Koma sein. Wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden, wird zur Vorsicht geraten und eine engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich. Die Behandlung mit Mirtazapin sollte abgesetzt und eine supportive symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden, wenn es zu derartigen Ereignissen kommt. Aus Erfahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Serotonin-Syndrom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mirtazapin allein behandelt werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Metabolisierende Enzyme: CYP2D6, CYP3A4

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

• CYP2D6- und CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin und orale Kontrazeptiva): Dosisanpassung in Betracht ziehen. Bei Beendigung der Therapie mit Comedikation muss die Mirtazapin-Dosis ggf. wieder verringert werden.
• CYP2D6- und CYP3A4-Hemmstoffe (z.B. Cimetidin, Antidepressiva (alle SSRIs) und Antipsychotika vom Phenothiazin-Typ): Dosisanpassung in Betracht ziehen. Klinische Studien zeigten keine relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen bei einer Kombinationstherapie mit Paroxetin, Amitriptylin, Risperidon oder Lithiumsalzen.

Pharmakodynamische Interaktionen

• Mirtazapin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen oder anderen Sedativa (viele Antipsychotika, Histamin-H1-Rezeptorenblocker, Opioide) verstärken: gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht.
• Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken: Verzicht auf Alkohol während der Therapie empfohlen.
• Tri- und tetracyclische Antidepressiva können antikoagulatorische Wirkung von Coumarin- Derivaten (z.B. Warfarin) potenzieren, indem sie deren hepatische Metabolisierung hemmen: Verstärkte Überwachung werden angeraten.

• NERVENSYSTEM
• PSYCHOANALEPTIKA

ANTIDEPRESSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Referenzen

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6. Organon Healthcare GmbH, SmPC REMERGIL SolTab® 15 mg/30 mg/45 mg Schmelztabletten (52428.00.00), 04/2021
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8. Gerlach M, Mehler-Wex C, Walitza S, Warnke A, Wewetzer C., Neuro-/Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter: Grundlagen und Therapie., Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2016, 3. Auflage
9. Mrakotsky C, Masek B, Biederman J, Raches D, Hsin O, Forbes P, et al., Prospective open-label pilot trial of mirtazapine in children and adolescents with social phobia. , Journal of anxiety disorders., 2008, 22(1), 88-97
10. Müller WE, Möller HJ, Antidepressiva. Biochemischpharmakologische Wirkungsmechanismen. In: Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg) Antidepressiva, Phasenprophylaktika und Stimmungsstabilisierer, Neuro-/Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch, 2002, 3, 84–87

Änderungsverzeichnis

• 22 Juni 2021 16:48: Überarbeitung der Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung