Dexmedetomidin

Wirkstoff
Dexmedetomidin
Handelsname
Dexdor®
ATC-Code
N05CM18

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen

Überdosierung
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Dexmedetomidin ist ein selektiver α2-Rezeptor-Agonist. Es wirkt sympatholytisch, indem es die Freisetzung von Noradrenalin in den sympathischen Nervenendigungen reduziert. Die sedierenden Wirkungen werden durch eine verminderte Aktivität im Locus coeruleus, dem vorherrschenden noradrenergen Nucleus, der im Hirnstamm liegt, vermittelt. Dexmedetomidin hat analgetische und Anästhetikum/Analgetikum-sparende Wirkungen. Die kardiovaskulären Wirkungen sind dosisabhängig, wobei bei niedrigeren Infusionsraten die zentralen Wirkungen dominieren, was einen Abfall der Herzfrequenz und des Blutdrucks zur Folge hat. Bei höheren Dosen überwiegen die peripheren vasokonstriktiven Wirkungen, was zu einem Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes und damit des Blutdrucks führt, während die bradykarde Wirkung weiter bestehen bleibt. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden mittleren (95 % Konfidenzintervall) pharmakokinetischen Parameter wurden in einer populationskinetischen Analyse von 4 Studien bei Kindern ermittelt, die eine Initialdosis von 0,05-1 microg./kg und eine Erhaltungsdosis von 0,05 - 2 microg./kg/Stunde erhielten, welche postoperativ nach einer Herzoperation oder zum Zweck der Sedierung auf der Intensivstation verabreicht wurden [FDA-Clinical Pharmacology Review 2012, SmPC Dexdor]:

  Mittelwert (95% Konfidenzintervall)
Alter Cl (L/h/kg) Vd (L/kg) T1/2 (h)
28 Wochen GA bis <1 Monat (n=28) 0,93 (0,76 – 1,14) 0,83 (0,72 – 0,95) 4,47 (3,81 - 5,25)
1 bis <6 Monate (n=14) 1,21 (0,99 – 1,48) 0,76 (0,57 – 1,00) 2,05 (1,59 - 2,65)
6 bis <12 Monate (n=15)
 1,11 (0,94 – 1,31) 0,99 (0,75 – 1,31) 2,01 (1,81 - 2,22)
12 bis <24 Monate (n=13) 1,06 (0,87 – 1,29) 0,72 (0,55 – 0,95) 1,97 (1,62 -  2,39)
2 bis <6 Jahre (n=26) 1,11 (1,00 – 1,23) 0,96 (0,76 – 1,21) 1,75 (1,57 - 1,96)
6 bis <17 Jahre (n=28) 0,80 (0,69 – 0,92) 0,80 (0,61 – 1,04) 2,03 (1,78 - 2,31)


Daten aus zwei pharmakokinetischen Studien zeigen zusätzlich die folgenden mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen nach intravenöser Verabreichung von 1 microg./kg über 10 Minuten, gefolgt von einer Dauerinfusion von 0,7 microg./kg/Stunde bei Kindern postoperativ nach Herzoperationen (n=36) oder zum Zweck der Sedierung auf der Intensivstation (n=58):

Alter Css (pg/mL)
1 bis <6 Monate 606
6 bis <12 Monate 719
12 bis <24 Monate 696
2 bis <6 Jahre 789
≥6 bis 17 Jahre 1203


Nach einmaliger Verabreichung an 18 Kinder (6 - 44 Monate) wurden nach einer elektiven Herzoperation die folgenden Cmax- und Tmax-Werte (Median und Bereich) bestimmt [Miller et al. 2018]:

Dosis 1 microg./kg intranasal 2 microg./kg intranasal (n=6) 1 microg./kg IV (n=6)
Cmax (pg/mL) 182 (163 - 251) 324 (229 - 597) 783 (460-1030)
Tmax (min) 46,5 (31 - 62) 45,5 (32 - 65) -


Bei dieser Studie wurde für die intranasale Verabreichung eine Bioverfügbarkeit von 83,8 % ermittelt (95 % Konfidenzintervall: 69,5-98,1). Bei Neugeborenen, die wegen einer hypoxischen ischämischen Enzephalopathie (HIE) einer Hypothermie unterzogen werden, kann die Clearance von Dexmedetomidin verringert und das Verteilungsvolumen erhöht sein [McAdams et al. 2020]. Bei Kindern, bei denen eine Herzoperation durchgeführt wurde, kann die Clearance reduziert sein [Potts et al. 2009, Greenberg et al. 2017].

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Prämedikation
    • nasal
      • ≥6 Monate bis <18 Jahre: off-label
  • Sedierung nicht intubierter Patienten vor oder während diagnostischer oder chirurgischer Maßnahmen
    • nasal
      • ≥6 Monate bis <18 Jahre: off-label
    • intravenös
      • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
  • Analgosedierung auf der Intensivstation
    • intravenös
      • Frühgeborene bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Intravenös 
1. Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)).
2. Für die Sedierung erwachsener nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Maßnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.

  • nur für Erwachsene zugelassen
  • Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation

[Ref.]

Präparate im Handel

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 100 μg/mL (nach Verdünnung: 4 μg/mL oder 8 μg/mL)
Infusionslösung 4 μg/mL

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke (Dexmedetomidin) Applikationsweg Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Anwendungshinweis Altersangabe
Dexdor Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 100 μg/mL (nach Verdünnung: 4 μg/mL oder 8 μg/mL) intravenös natriumfrei - Das Konzentrat kann mit Glukoselösung 50 mg/mL (5 %), Ringerlösung,  Mannitollösung oder Natriumchlorid 9 mg/mL (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden, um die erforderliche Konzentration von entweder 4 μg/mL oder 8 μg/mL vor der Anwendung zu erreichen. Erwachsene
Dexmedetomidin Altan Infusionslösung 4 μg/mL intravenös k.A. - - Erwachsene


k.A.: keine Angabe, „natriumfrei“: weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einheit

Die Fachinformationen wurden am 17.03.2023 aufgerufen.

Neben den aufgeführten Präparaten befinden sich diverse weitere Fertigarzneimittel im Handel.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Prämedikation
  • Nasal
    • 6 Monate bis 18 Jahre
      [6] [14] [18]
      • 1 - 2 microg./kg/Dosis, einmalig vor Einleitung der Anästhesie.

      • off-label
Sedierung nicht intubierter Patienten vor oder während diagnostischer oder chirurgischer Maßnahmen
  • Nasal
    • 6 Monate bis 18 Jahre
      [1] [2] [8]
      • 2 - 3 microg./kg/Dosis bei Bedarf wiederholen, max. Gesamtdosis: 200 microg.

      • off-label

  • Intravenös
    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [2]
      • Initialdosis: 0,5 - 2 microg./kg/Dosis in 10 min.
      • Erhaltungsdosis: 0,5 - 1,5 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion.
        • Zur prozeduralen Sedierung bei nicht intubierten Patienten können Dosen im oberen Dosisbereich erforderlich sein, bei analgosedierten Patienten während der Operation Dosen im unteren Dosisbereich.
        • Zur Vorbeugung von postoperativer Agitation kann eine einmalige Dosis von 0,5-1 microg./kg vor Beendigung der Anästhesie eingesetzt werden [Hauber 2015, Tsiotou 2018, Song 2016].

        off-label
Analgosedierung auf der Intensivstation
  • Intravenös
    • Frühgeborene, Gestationsalter < 37 Wochen
      [20] [21] [24]
      • Initialdosis: 0,2 - 0,3 microg./kg/Dosis in 10 min.
      • Erhaltungsdosis: 0,2 - 0,3 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion . Dosis in Abhängigkeit der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Max: 1 microg./kg/Stunde.

      • Die Verwendung einer Initialdosis ("loading dose") ist abhängig von der gleichzeitigen Verwendung anderer Sedativa und dem aktuellen und dem angestrebten Sedierungsgrad.

        off-label

    • Neugeborene
      [10] [12] [20] [21]
      • Initialdosis: 0,3 - 0,5 microg./kg/Dosis in 10 min.
      • Erhaltungsdosis: 0,3 - 0,5 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion . Dosis in Abhängigkeit der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Max: 1,4 microg./kg/Stunde.

      • Die Verwendung einer Initialdosis ("loading dose") ist abhängig von der gleichzeitigen Verwendung anderer Sedativa und dem aktuellen und dem angestrebten Sedierungsgrad.

        off-label

    • 1 Monat bis 18 Jahre
      [19] [22] [23]
      • Initialdosis: 0,5 - 1 microg./kg/Dosis in 10 min.
      • Erhaltungsdosis: 0,5 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion . Dosis in Abhängigkeit der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Max: 1,4 microg./kg/Stunde.
        • Höhere Dosierungen (bis zu 2,5 microg./kg/Stunde) wurden beschrieben und können in Betracht gezogen werden, wenn die Dosisersteigerung hämodynamisch toleriert wird.
        • Die Verwendung einer Initialdosis ("loading dose") ist abhängig von der gleichzeitigen Verwendung anderer Sedativa und dem aktuellen und dem angestrebten Sedierungsgrad.

        off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Keine Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung vorhanden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Einige Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Dexmedetomidin und Hypotonie und/oder Bradykardie [Chrysostomou et al. 2009, Su et al. 2016, Pan et al. 2016]. Potts et al. 2010 beschreibt zusätzlich einen biphasischen Verlauf des Blutdrucks mit initialer Hypotonie gefolgt von Hypertonie.

Es wurde ein Fall einer hypothermen Bradykardie bei einem Neugeborenen berichtet [SmPC Dexdor].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, Atemdepression

Häufig (1-10 %): Hyperglykämie, Hypoglykämie, Unruhe, myokardiale Ischämie oder Infarkt, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Entzugssyndrom, Hyperthermie

Gelegentlich (0,1-1 %): metabolische Azidose, Hypoalbuminämie, Halluzinationen, atrioventrikulärer Block, vermindertes Herzzeitvolumen, Herzstillstand, Dyspnoe, Apnoe, Blähbauch, Unwirksamkeit des Arzneimittels, Durst

Häufigkeit nicht bekannt: Diabetes insipidus

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

  • fortgeschrittener Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher
  • unkontrollierte Hypotonie
  • akute zerebrovaskuläre Ereignisse

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei adipösen Kindern wird, basierend auf begrenzten Daten, eine Dosierung auf Basis des idealen Körpergewichts (IBW) empfohlen . Dies kann wie folgt berechnet werden:
Ideales Körpergewicht* = (50% BMI für das Alter) x (Körpergröße [m])2 oder aus der Wachstumskurve abgeleitet werden (siehe auch Dosisanpassung bei Adipositas).
*entspricht der fettfreien Körpermasse bei Kindern (2 - 20 Jahre) [Ross et al. 2015]
Eine Bradykardie bei Kindern mit normalem Blutdruck sollte nicht mit Anticholinergika behandelt werden aufgrund des Risikos einer akuten Hypertonie [Mason et al. 2009].
Neugeborene sind bei Vorliegen einer Hypothermie und bei Störungen des herzfrequenzabhängigen Herzzeitvolumens möglicherweise für die bradykarden Wirkungen von Dexmedetomidin besonders anfällig [SmPC Dexdor].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote Handbrief vom 15.06.2022 (Risiko von erhöhter Mortalität bei Intensivpatienten ≤ 65 Jahren): In einer randomisierten klinischen Studie (SPICE III), in der die Wirkung einer Sedierung mit Dexmedetomidin auf die Gesamtmortalität mit der Wirkung der "üblichen Standardbehandlung" bei 3904 beatmeten kritisch kranken erwachsenen Patienten auf der Intensivstation verglichen wurde, war die Anwendung von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa in der Altersgruppe ≤ 65 Jahren mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert (Odds Ratio 1,26; 95 %-Glaubwürdigkeitsintervall 1,02 bis 1,56). Diese altersbedingte Ungleichheit der Mortalitätsrate war bei Patienten, die aus anderen Gründen als zur postoperativen Versorgung aufgenommen wurden, am ausgeprägtesten. Mit zunehmendem APACHE-II-Score sowie mit jüngerem Alter stieg diese an. Der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Diese Ergebnisse sollten bei jüngeren Patienten bei der Abwägung des zu erwarteten klinischen Nutzens von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa berücksichtigt werden.

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Dexmedetomidin induziert und hemmt in vitro CYP-Enzyme (z.B. CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4). Eine gleiche Wirkung in vivo kann nicht ausgeschlossen werden. Klinisch relevante CYP-Interaktionen sind noch nicht bekannt.

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
Zentraldämpfende Arzneimittel und Stoffe, z.B. Ethanol, Amitriptylin, Imipramin Additive zentraldämpfende Wirkung. Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis eines oder beide Arzneimittel verringern und Monitoring auf zentraldämpfende Nebenwirkungen. Ethanolfreie Arzneimittel als Alternative erwägen.
Puls und Blutdruck senkende Substanzen, z.B. Beta-Blocker Additive hypotone und bradykarde Wirkung möglich. Erhöhtes Risiko für Synkopen. Überwachung von Puls und Blutdruck, ggf. Therapieanpassung nötig.


Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

HYPNOTIKA UND SEDATIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Aldehyde und Derivate

Chloralhydrat

Chloraldurat®
N05CC01
Benzodiazepin-Derivate

Midazolam

Dormicum®, Buccolam®
N05CD08

Nitrazepam

Mogadan®
N05CD02
Melatoninrezeptoragonisten

Melatonin

Circadin®, Slenyto®
N05CH01

Referenzen

  1. Bua, J., et al , Intranasal dexmedetomidine, as midazolam-sparing drug, for MRI in preterm neonates., Paediatr Anaesth , 2018, 28 (8), 747-748
  2. Rao, Y., et al, The Effect of Dexmedetomidine on Emergence Agitation or Delirium in Children After Anesthesia-A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Studies., Front Pediatr, 2020, 8, 329
  3. McAdams, R. M., et al, Dexmedetomidine Pharmacokinetics in Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Receiving Hypothermia, Anesthesiol Res Pract , 2020, 2020, 2582965
  4. Mason KP, et al. , An exaggerated hypertensive response to glycopyrrolate therapy for bradycardia associated with high-dose dexmedetomidine., Anesth Analg, 2009, 108(3), 906-8
  5. Su, F., et al. , Dexmedetomidine Pharmacology in Neonates and Infants After Open Heart Surgery, Anesth Analg, 2016, 122 (5), 1556-66
  6. Pasin, L., et al, Dexmedetomidine vs midazolam as preanesthetic medication in children: a meta-analysis of randomized controlled trials., Paediatr Anaesth, 2015, 25 (5), 468-76
  7. Ross, E. L., et al, Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children, Am J Health Syst Pharm, 2015, 72 (7), 542-56
  8. Lian, X., et al, Comparison of dexmedetomidine with chloral hydrate as sedatives for pediatric patients: A systematic review and meta-analysis, Medicine (Baltimore, 2020, 99 (31), e21008
  9. Pan, W.,et al, Outcomes of dexmedetomidine treatment in pediatric patients undergoing congenital heart disease surgery: a meta-analysis., Paediatr Anaesth , 2016, 26 (3), 239-48
  10. Chrysostomou, C., et al, Dexmedetomidine use in a pediatric cardiac intensive care unit: can we use it in infants after cardiac surgery, Pediatr Crit Care Med, 2009, 10 (6), 654-60
  11. FDA-Clinical_Pharmacology_Review. , Pediatric Submission, https://www.fda.gov/media/86351/download, 12/17/2012, Access Date: Jan 2021
  12. Greenberg, R. G., et al, Population Pharmacokinetics of Dexmedetomidine in Infants, J Clin Pharmacol, 2017, 57 (9), 1174-1182
  13. Hauber, J. A., et al, Dexmedetomidine as a Rapid Bolus for Treatment and Prophylactic Prevention of Emergence Agitation in Anesthetized Children, Anesth Analg, 2015, 121 (5), 1308-15
  14. Jun, J. H., et al, The effects of intranasal dexmedetomidine premedication in children: a systematic review and meta-analysis., Can J Anaesth, 2017, 64 (9), 947-961
  15. Miller, J. W., et al, Does intranasal dexmedetomidine provide adequate plasma concentrations for sedation in children: a pharmacokinetic study, Br J Anaesth, 2018, 120 (5), 1056-1065
  16. Potts, A. L., et al, Dexmedetomidine pharmacokinetics in pediatric intensive care--a pooled analysis., Paediatr Anaesth, 2009, 19 (11), 1119-29
  17. Potts AL, et al. , Dexmedetomidine hemodynamics in children after cardiac surgery., Paediatr Anaesth, 2010, 20(5), 425-33
  18. Feng, J. F., et al, Effects of dexmedetomidine versus midazolam for premedication in paediatric anaesthesia with sevoflurane: A meta-analysis, J Int Med Res, 2017, 45 (3), 912-923
  19. Carroll, C. L., et al, Use of dexmedetomidine for sedation of children hospitalized in the intensive care unit., J Hosp Med, 2008, 3 (2), 142-7
  20. Dersch-Mills, D. A., et al, Dexmedetomidine Use in a Tertiary Care NICU: A Descriptive Study., Ann Pharmacother , 2019, 53 (5), 464-470
  21. Chrysostomou, C., et al., A phase II/III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates, J Pediatr, 2014, 164 (2), 276-82
  22. Daverio, M.,et al , Dexmedetomidine for Prolonged Sedation in the PICU: A Systematic Review and Meta-Analysis., Pediatr Crit Care Med, 2020, 21 (7), e467-e474
  23. Hayden, J. C., et al , Efficacy of α2-Agonists for Sedation in Pediatric Critical Care: A Systematic Review, Pediatr Crit Care Med, 2016, 17 (2), e66-75
  24. O'Mara, K., et al, Dexmedetomidine versus standard therapy with fentanyl for sedation in mechanically ventilated premature neonates., J Pediatr Pharmacol Ther, 2012, 17 (3), 252-62
  25. Tsiotou, A. G., et al., Dexmedetomidine for the reduction of emergence delirium in children undergoing tonsillectomy with propofol anesthesia: A double-blind, randomized study, Paediatr Anaesth, 2018, 28 (7), 632-638
  26. Song, I. A., et al , Dexmedetomidine Injection during Strabismus Surgery Reduces Emergence Agitation without Increasing the Oculocardiac Reflex in Children: A Randomized Controlled Trial., PLoS One, 2016, 11 (9), e0162785
  27. Altan Pharma Limited, SmPC Dexmedetomidin Altan 4 Mikrogramm/mL Infusionslösung (2202432.00.00), 01/2022
  28. Orion Pharma GmbH, SmPC Dexdor 100 Mikrogramm/mL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (EU/1/11/718/001-002), 07/2022

Änderungsverzeichnis

  • 27 März 2023 12:51: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)


Überdosierung

Es wurden verschiedene Fälle einer Überdosierung von Dexmedetomidin sowohl im Rahmen klinischer Prüfungen wie auch von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung berichtet. Die berichteten höchsten Infusionsgeschwindigkeiten für Dexmedetomidin erreichten bis zu 60 μg/kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 μg/kg/h über 15 Minuten bei einem Erwachsenen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Verbindung mit Überdosierung berichtet wurden, sind Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, Übersedierung, Atemdepression und Asystolie. [SmPC Dexdor]