Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Eine pharmakokinetische Studie an 8 Jugendlichen (6–18 Jahre) unter Steady-State-Bedingungen bei einer durchschnittlichen oralen Dosis von 19 mg ergab folgende Daten [Grothe et al. 2000]:

Cmax (ng/mL)	115,6 ± 26,7
Tmax (h)	4,7 ± 3,7
T½ (h)	37,2 ± 5,1
Cl (L/h)	9,6 ± 2,4

Die Pharmakokinetik von Olanzapin ist bei Jugendlichen (13–17 Jahre) und Erwachsenen ähnlich. In klinischen Studien war die mittlere Olanzapin-Exposition bei Jugendlichen um etwa 27 % höher.
Demographische Unterschiede zwischen den Jugendlichen und Erwachsenen schlossen ein niedrigeres Durchschnittskörpergewicht und einen geringeren Raucheranteil bei Jugendlichen ein. Diese Faktoren haben möglicherweise zur höheren durchschnittlichen Verfügbarkeit beigetragen, die bei Jugendlichen beobachtet wurde.  [SmPC Zyprexa]

In einer Pop-PK-Studie wurden 45 Kinder untersucht, deren Medianalter bei 3,8 Jahren (Bereich: 0,2–19,2 Jahre) und deren mittleres Körpergewicht bei 14,1 kg (Bereich: 4,2–111,7 kg) lag. Die Kinder erhielten Olanzapin bei Schizophrenie (n = 1), Angstzuständen (n = 10) und „sonstigen“ Indikationen (n = 34). Nach enteraler Verabreichung (oral oder über eine Magensonde) von Olanzapin betrug die Median-Dosis 0,1 mg/kg (Bereich: 0,03–0,27 mg/kg). Es wurde eine nicht-lineare Beziehung zwischen der Halbwertszeit von Olanzapin und dem postnatalen Alter beobachtet: Längere Halbwertszeiten wurden bei Säuglingen < 5 Monaten und Kindern ≥ 6 Jahren beobachtet. Im Vergleich dazu wurden kürzere Halbwertszeiten bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis < 6 Jahren beobachtet. Diese Beobachtung lässt sich auf die Ontogenese physiologischer Prozesse zurückführen, die die hepatische Clearance von Olanzapin regulieren und bei jüngeren Kindern noch nicht vollständig ausgereift sind. Die berichteten Parameter sind in der folgenden Tabelle beschrieben. [Maharaj et al. 2021]

Postnatales Alter (Jahre)	N	Cl/F (L/h/kg)	Cl70kg/F (L/h)*	Halbwertszeit (h)*
<2	17	0,35 (0,14 - 1,41)	7,86 (2,32 - 31,39)	18,56 (4,65 - 46,65)
2 - <6	10	0,50 (0,18 - 1,7)	15,16 (7,23 - 50,31)	13,36 (3,86 - 35,86)
6 - <12	11	0,24 (0,15 - 0,78)	13,96 (6,34 - 44,71)	26,92 (8,42 - 42,72)
≥12	7	0,23 (0,12 - 0,47)	18,69 (8,74 - 34,01)	28,93 (14,11 - 56,44)
Gesamt	45	0,37 (0,12 - 1,7)	12,79 (2,32 - 50,31)	17,65 (3,86 - 56,44)

*Die Daten werden als Median (Min-Max) dargestellt.
CL/F: scheinbare Clearance von Olanzapin und CL_70kg/F: scheinbare Clearance von Olanzapin skaliert auf 70 kg

Eine weitere Pop-PK-Studie lieferte die nachstehend zusammengefassten pharmakokinetischen Parameter. In diese Analyse wurden 151 Kinder einbezogen, deren medianes Alter bei 15,34 ± 1,63 Jahren (Bereich: 10–17) und deren medianes Körpergewicht bei 53,05 ± 12,75 kg (Bereich: 25–120) lag. Die Teilnehmer erhielten Olanzapin in einer mittleren Dosis von 8,24 ± 4,27 mg (Bereich: 1,25–30). Es wurden verschiedene Dosierungsschemata (5–20 mg) simuliert, um eine Zielkonzentration von 20 ng/mL zu erreichen. Die Pharmakokinetik von Olanzapin bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen und älteren Menschen. [Xiao et al. 2022]

V/F (L)	322
T1/2 (h)	33
Steady state (Tage)	10
Cl/F (L/h)	15,4

V/F: scheinbares Verteilungsvolumen und Cl/F: scheinbare Clearance

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Autismus-Spektrum-Störung (ASS), Manie und Psychose
  • oral
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: off-label 
      
      
• Anorexia Nervosa
  • oral
    • ≥9 Jahre bis <18 Jahre: off-label
      
      
• Interventionsmedikation bei akuten psychotischen Krisen
  
  • intramuskulär
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: off-label

• Prävention und Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen (CINV)
  • oral
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Erregungszustände oder motorische Agitation bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASS), Manie und Psychose

Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] Initialdosis: 2,5 mg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Langsam titrieren (2,5 mg/Woche) je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit auf max. 20 mg/Tag in 1 Dosis Anwendungshinweis: Vorzugsweise abends einnehmen. Hinweis: Die maximale Dosis beträgt 20 mg/Tag, da bei dieser Dosis Sedierung und extrapyramidale Nebenwirkungen auftreten. Jedoch hat der Wirkstoff schon bei niedrigeren Dosen bereits starke metabolische Nebenwirkungen, sodass weitere Erhöhungen der Tagesdosis sorgfältig abgewogen werden müssen. Olanzapin sollte von fachärztlichem Personal der Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis muss individuell festgelegt und die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden. off-label

Anorexia Nervosa
Oral 9 Jahre bis 18 Jahre [14] [15] [16] 2,5 - 12,5 mg/Tag in 1 Dosis Über die Anwendung von Olanzapin bei Kindern mit Anorexia nervosa wurden nur begrenzte Untersuchungen durchgeführt. Olanzapin sollte von fachärztlichem Personal der Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis muss individuell festgelegt und die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden. off-label

Interventionsmedikation bei akuten psychotischen Krisen

Intramuskulär 12 Jahre bis 18 Jahre [13] [17] 5 - 10 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf wiederholen nach 2 Stunden, aber nicht öfter als 3 x in 24 Stunden und nicht an mehr als 3 aufeinanderfolgenden Tage. Maximal 20 mg/Tag (oral plus intramuskulär). Nur wenn die orale Medikation verweigert wird oder nicht die gewünschte Wirkung hat. Olanzapin sollte von fachärztlichem Personal der Kinder- und Jugendpsychiatrie verschrieben werden. Die Dosis muss individuell festgelegt und die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden. off-label

Prävention und Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen (CINV)
Oral 2 Jahre bis 18 Jahre [18] [21] [22] [23] [24] 0,14 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 10 mg/Tag. Auf die nächstkleinere Tablettenstärke abrunden. Anwendung: An den Tagen 1 - 4 der Chemotherapie. Die Dosis sollte vorzugsweise abends eingenommen werden. Die Evidenz für Kinder unter 5 Jahren ist begrenzt. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei Jugendlichen (im Alter von 13–17 Jahren) treten einige Nebenwirkungen häufiger auf als bei Erwachsenen, oder es können andere Nebenwirkungen auftreten [SmPC Zyprexa]:
Sehr häufig (>10 %): Gewichtszunahme, erhöhte Triglyceridwerte, gesteigerter Appetit, Sedierung, erhöhte Lebertransaminasen (ALT/AST), vermindertes Gesamtbilirubin, erhöhte γ-GT-Werte, erhöhte Prolaktinwerte
Häufig (1-10 %): erhöhte Cholesterinwerte, Mundtrockenheit

Die folgenden Nebenwirkungen werden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2–17 Jahren beobachtet:
Sehr häufig (>10 %): Gewichtszunahme (≥7 % des Ausgangswertes, kumulativ über die Behandlungsdauer), gesteigerter Appetit, erhöhte Triglyceridwerte, Sedierung, Schläfrigkeit, Hypersomnie, Lethargie, erhöhte Lebertransaminasen (ALT/AST), vermindertes Gesamtbilirubin, erhöhte γ-GT-Werte, erhöhte Prolaktinwerte
Häufig (1-10 %): erhöhte Cholesterinwerte, Mundtrockenheit. Darüber hinaus treten Schwindel, Verstopfung [Moshayedi et al. 2021; Sammadar et al. 2017; Moothedath et al. 2022], orthostatische Hypotonie, Akathisie, extrapyramidale Phänomene und erhöhte Glukosekonzentrationen auf.

Außerdem wurden in der Literatur auch eine Reihe von Fällen des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) beschrieben [Croarkin et al. 2008], EKG-Anomalien, Angstzustände, gastrointestinale Nebenwirkungen, Hypersalivation, trockene Augen und Nase [Flank et al. 2014], Kopfschmerzen [Radhakrishnan et al. 2020], Gefühl von Anspannung und Unruhe [Fekete et al. 2017].

Kontrollierte Daten zur Wirksamkeit bei Jugendlichen (Alter 13 – 17 Jahre) sind begrenzt auf Kurzzeitstudien bei Schizophrenie (6 Wochen) und Manie assoziiert mit einer Bipolar-I-Erkrankung (3 Wochen). Weniger als 200 Jugendliche waren in klinischen Studien eingeschlossen. Olanzapin wurde mit einer variablen Dosis beginnend mit 2,5 mg bis zu 20 mg/Tag eingesetzt. Während der Behandlung mit Olanzapin nahmen die Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant mehr Gewicht zu. Das Ausmaß der Veränderungen der Nüchtern-Gesamt-Cholesterin-Werte, LDL-Cholesterin, Triglyceride und Prolaktin war bei Jugendlichen größer als bei Erwachsenen. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung oder zur Langzeitsicherheit vor. Informationen zur Langzeitsicherheit sind
vor allem auf unkontrollierte Open-Label-Daten begrenzt. [SmPC Zyprexa]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, orthostatische Hypotonie, erhöhte Plasmaprolaktinspiegel

Häufig (1-10 %): Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, erhöhte Cholesterinspiegel, erhöhte Glukosespiegel, erhöhte Triglyceridspiegel, Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel,  Akathisie, Parkinsonismus, Dyskinesie, leichte, vorübergehende anticholinerge Effekte einschließlich Verstopfung und Mundtrockenheit, vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT, AST) (besonders zu Beginn der Behandlung), Ausschlag, Arthralgie, erektile Dysfunktion bei Männern, erniedrigte Libido bei Männern und Frauen, Asthenie, Müdigkeit, Ödeme, Fieber, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte, hohe Kreatinphosphokinase(CK)-Werte, hohe Gamma-Glutamyltransferase(GGT)-Werte, hohe Harnsäure-Werte

Gelegentlich (0,1-1 %): Überempfindlichkeit, Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes (gelegentlich begleitet von Ketoacidose oder Koma, einschließlich einiger letaler Fälle), Krampfanfälle, Dystonie (einschließlich Blickkrämpfe), tardive Dyskinesie, Amnesie, Dysarthrie, Stottern, Restless-Legs-Syndrom, Bradykardie, QTc-Verlängerung, Thromboembolien (einschließlich Lungenembolien und tiefer Venenthrombose), Nasenbluten, geblähtes Abdomen, Hypersalivation, Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen, Alopezie, Harninkontinenz, Harnverhalt, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Amenorrhoe, Brustvergrößerungen, Galaktorrhoe bei Frauen, Gynäkomastie/Brustvergrößerungen bei Männern, erhöhtes Gesamtbilirubin

Selten (0,01-0,1 %): Thrombozytopenie, Hypothermie, malignes neuroleptisches Syndrom, Absetzsymptome, ventrikuläre Tachykardie, Fibrillation, plötzlicher Tod, Pankreatitis, Hepatitis (einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform), Rhabdomyolyse, Priapismus

Häufigkeit nicht bekannt: arzneimittelinduzierter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Zusammenfassung: Aufgrund starker metabolischer Nebenwirkungen nur in Ausnahmefällen verschreiben. Follow-up, wenn die Behandlung verlängert wird, aufgrund der möglichen Auswirkungen auf die Lernfähigkeit. Patienten über die Zunahme des Körpergewichts informieren. Nüchternglukose und Lipide sollten bestimmt werden. Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen, Diabetes mellitus, Krämpfen, Knochenmarkdepressionen und anormalem Blutbild. Therapie abbrechen bei Hepatitis Diagnose. Regelmäßige klinische Checks des endokrinologischen Status sind empfohlen.

Aufgrund starker metabolischer Nebenwirkungen darf Olanzapin nur in Ausnahmefällen verschrieben werden.

Eine Sedierung durch Olanzapin sollte bei Heranwachsenden wegen möglicher Auswirkungen auf die Lernfähigkeit genau überwacht werden. Eine Änderung des Verabreichungszeitpunkts kann den Einfluss der Sedierung auf die Konzentration von Jugendlichen verbessern.

Bei der Verschreibung von Olanzapin sollten Patienten und Eltern vor einer Zunahme des Appetits und des Körpergewichts gewarnt werden. Das Ausgangsgewicht sollte bestimmt und überwacht werden. Es sollten Ratschläge zu Ernährung und Bewegung gegeben werden. Vorsicht bei (Risikofaktoren für) Diabetes mellitus, Krämpfen und Knochenmarkdepressionen sowie bei einer geringen Anzahl von Leukozyten und / oder Neutrophilen, Hypereosinophilie und myeloproliferativen Erkrankungen.

Die Nüchternwerte für Glucose und Lipide sollten vor und während der Behandlung mit Olanzapin bestimmt werden (z. B. nach 1 Monat, nach 3 Monaten und später (halb) jährlich).

Vorsicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder erhöhten Lebertransaminasen (ALT/AST). Falls eine Erhöhung von ALT und/oder AST während der Behandlung eintritt, sollte eine regelmäßige Kontrolle erfolgen und eine Dosisreduktion erwogen werden. Falls eine Hepatitis diagnostiziert wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Insbesondere bei Patienten mit Diabetes und Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus sollte ein klinisch angemessenes Follow-up erfolgen, mit einer regelmäßigen Kontrolle des Glukosewertes. Bei dyslipidämischen Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Lipidstörungen, sollten Lipiderhöhungen klinisch adäquat reguliert werden. Eine regelmäßige Überwachung auf extrapyramidale Symptome und andere Bewegungsstörungen ist ebenfalls empfohlen.

Aufgrund der möglichen Auswirkungen einer lang andauernden Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und die sexuelle Reifung bei Jugendlichen sollte eine regelmäßige klinische Überwachung des endokrinologischen Status erfolgen, einschließlich Messungen der Körpergröße, des Gewichts, der sexuellen Reifung, Kontrolle der Menstruationsfunktion und anderer potenzieller Auswirkungen von Prolaktin.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen finden Sie hier.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
QT-Zeit verlängernde Stoffe	Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes)	Sorgfältige elektrokardiographische Überwachung (eventuell stationär) und Dosisanpassung. Elektrolytstörungen sollen vor der Anwendung korrigiert werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Außerdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
CYP1A2-Induktoren	Verminderte Plasmakonzentration von Olanzapin	Es wird die Überwachung der Plasmakonzentration von Olanzapin empfohlen. Die Olanzapin-Dosis muss möglicherweise erhöht werden.
CYP1A2-Inhibitoren	Erhöhte Plasmakonzentration von Olanzapin	Überwachung der Plasmaspiegel und unerwünschter Nebenwirkungen von Olanzapin. Möglicherweise Reduktion der Olanzapin-Dosis.
Aktivkohle	Verminderte Wirksamkeit von Olanzapin möglich	Aktivkohle soll mindestens zwei Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden.
Clozapin	Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen	Bei gemeinsamer Anwendung: Blutbild besonders engmaschig überwachen.
Bupropion	Erhöhtes Risiko von Krampfanfällen	Bupropion soll bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Senkung der Krampfschwelle, wie die Verabreichung von Neuroleptika, nicht angewandt werden. Ist die gleichzeitige Anwendung notwendig, soll das Nutzen/Risiko-Verhältnis jeweils individuell beurteilt werden.
Lithium	Erhöhte Gefahr neurotoxischer und kardiotoxischer Wirkungen	Besonders sorgfältige Überwachung auf neurotoxische und kardiotoxische Symptome (EKG). Bei den ersten neurotoxischen Anzeichen (starke Benommenheit, Bewegungsstörungen) sowie bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QT?c-Zeit von mehr als 60 ms bzw. auf über etwa 460-500 ms sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden.
Benzodiazepine (i.v.)	Übermäßige Sedierung, kardiorespiratorische Depression und in sehr seltenen Fällen Tod	Wenn die gleichzeitige parenterale Anwendung nötig ist, soll das Benzodiazepin nicht früher als eine Stunde nach der Olanzapin-Injektion injiziert und auf verstärkte unerwünschte Wirkungen geachtet werden.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

 

• NERVENSYSTEM
• PSYCHOLEPTIKA

ANTIPSYCHOTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Butyrophenon-Derivate
	Haloperidol Haldol®	N05AD01
	Pipamperon Dipiperon®	N05AD05

Indol-Derivate
	Ziprasidon Zeldox®, Zipsilan	N05AE04

Diphenylbutylpiperidin-Derivate
	Pimozid Orap®	N05AG02

Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine
	Clozapin Leponex®	N05AH02
	Quetiapin Seroquel®	N05AH04

Lithium
	Lithium Quilonum® retard, Hypnorex retard®	N05AN01

Andere Antipsychotika
	Aripiprazol Abilify®, Abilify Maintena®, Aripipan, Arpoya, Arpilif	N05AX12
	Risperidon Risperdal®	N05AX08

ANTIPSYCHOTIKA
	Aripiprazol Abilify®, Abilify Maintena®, Aripipan, Arpoya, Arpilif	N05AX12
	Clozapin Leponex®	N05AH02
	Haloperidol Haldol®	N05AD01
	Lithium Quilonum® retard, Hypnorex retard®	N05AN01
	Pimozid Orap®	N05AG02
	Pipamperon Dipiperon®	N05AD05
	Quetiapin Seroquel®	N05AH04
	Risperidon Risperdal®	N05AX08
	Ziprasidon Zeldox®, Zipsilan	N05AE04

Referenzen

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27. Ratiopharm GmbH, SmPC, Olanzapin-ratiopharm® 5/7,5/10/15/20 mg Schmelztabletten (67412.00.00), 07/2020
28. Eli Lilly Nederland B.V, SmPC ZYPREXA überzogene Tabletten (EU/1/96/022/002), 12/2020
29. Eli Lilly Nederland B.V, SmPC ZYPREXA 10 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (EU/1/96/022/016), 12/2020

Änderungsverzeichnis

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung