Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Es wurden folgende kinetische Parameter ermittelt [Smit 1999 und Al Za'abi 2006]:

Alter	n=	Cmax (mg/l)	Vd (l/kg)	Cl (ml/min/kg)	t1/2 (h)
4-12 Jahre	10	6,23-13,87	0,60-1,07 (Mittelwert 0,88)	-	-
1-123 Tage PNA (23-42,2 Wochen GA)	83	-	0,33-2,14 (Mittelwert 1,03)	0,03-2,32 (Mittelwert 0,38)	2,54-205 (Mittelwert 32,8)

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Persistierender Status epilepticus
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <2 Jahre: off-label
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Epilepsie: partielle Anfälle, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Erhaltung nach Status epilepticus
  • oral
    • ≥1 Monat bis <2 Jahre: off-label
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Arrhythmien
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Persistierender Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] [10] [14] 20 mg/kg/Dosis, Bolus über 20 min. Maximale Einzeldosis: 1.500 mg/Dosis. Eine zusätzliche Loading Dose von 10 mg/kg in 10 min kann erwogen werden <2 Jahre: off-label

Epilepsie: partielle Anfälle, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Erhaltung nach Status epilepticus
Oral 1 Monat bis 2 Jahre [1] [11] [12] [13] 10 - 15 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. off-label 2 Jahre bis 10 Jahre [1] [11] [12] [13] 6 - 10 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. 10 Jahre bis 18 Jahre [1] [11] [12] [13] 4 - 5 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen.

Arrhythmien

Oral 1 Monat bis 2 Jahre [1] Initialdosis: 15 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Je nach Spiegel 8 - 12 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal mit dem Schwerpunkt Kinderkardiologie und Erfahrung in der Anwendung von Phenytoin. off-label 2 Jahre bis 18 Jahre [1] [8] [9] Initialdosis: 15 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: 4 - 6 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal mit dem Schwerpunkt Kinderkardiologie und Erfahrung in der Anwendung von Phenytoin. off-label Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre Initial: 1,25 mg/kg/Dosis, Bolus über 5 min. Wiederholen bis zur kumulativen Maximaldosis von 15 mg/kg (= Initialdosis über 1 h). Behandlung durch oder nach Rücksprache mit fachärztlichem Personal mit dem Schwerpunkt Kinderkardiologie und Erfahrung in der Anwendung von Phenytoin. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Die Plasmaproteinbindung kann bei Nierenfunktionseinschränkungen sinken. Bei reduzierter Plasmaproteinbindung steigt der Anteil an freiem Phenytoin (die Gesamtkonzentration sinkt, während die freie Konzentration gleich bleibt). Dennoch können auch bei normaler Gesamtkonzentration Symptome einer Intoxikation auftreten.

Creatinin-Clearance <30 ml/min:
Dosis entsprechend der freien Phenytoin-Konzentration

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Konzentrationsabhängige UAW: Nystagmus, Ataxie, Sedierung.
UAW bei chronischer Anwendung: Hautanomalien, Zahnfleischhyperplasie, kognitive Beeinträchtigungen. [Rademaker 2007]

Insbesondere bei Kindern: Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion [SmPC Phenhydan]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

dosisabhängige Nebenwirkungen:

Selten (0,01-0,1 %): bei jungen Mädchen und Frauen: Hirsutismus, insbesondere bei intravenöser Gabe: Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block; in Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden

Sehr selten (<0,01 %): Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom, bildet sich nach Absetzen von Phenytoin wieder zurück)

Häufigkeit nicht bekannt:

• Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Somnolenz, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit
• Bei länger anhaltender Überdosierung: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma
• Bei einer Langzeittherapie mit Phenytoin zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit (Stupor), Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG
• Bei einer langfristigen Therapie mit Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 µg/mL und klinischen Zeichen einer Intoxikation kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.
• Bei Langzeittherapie kann eine Polyneuropathie auftreten.
• proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen
• Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.
• Es kann zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.
• Bei empfindlichen Patienten bzw. gestörtem Calciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phenytoin über eine lange Zeit angewendet haben.
• megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt
• akute Porphyrie-Attacken
• Hyperglykämie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln
• bei zu rascher i.v. Gabe: Passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen, Mundtrockenheit, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern nicht mit einem Phenytoin-haltigen Arzneimittel vorbehandelt wurde.
• insbesondere bei i.v. Anwendung: Blutdruckabfall sowie Verschlechterung einer vorbestehenden Herz- bzw. Ateminsuffizienz
• intravenöse Applikation größerer Mengen Phenytoin: Gefahr einer Phlebitis am Injektionsort bis hin zu einem so genannten Purple-Glove-Syndrom und einer Alkalose

ohne sichere Dosisabhängigkeit:

Gelegentlich (0,1-1 %): Gingivahyperplasie

Selten (0,01-0,1 %): allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Thrombozytopenie und Agranulozytose) und Störungen der Leberfunktion

Sehr selten (<0,01 %): schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom (exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Leberfunktionsstörungen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme. Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt.), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Purple-glove-Syndrom

Häufigkeit nicht bekannt: Aplasie der roten Blutzellen/aplastische Anämie, Immunglobulinanomalien (insbesondere Hypogammaglobulinämie), sekundärer Hyperparathyreoidismus, Hautveränderungen wie z. B. übermäßiger Pigmentierung (Chloasma) und Behaarung (Hypertrichosis), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), kutaner Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, erhöhte Cholesterolspiegel einschließlich HDL-Cholesterol und Triglyceride

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

• AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

• erste drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %)

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Nicht mit calciumhaltigen Produkten kombinieren, z.B. Sondennahrung.
Cave: schlechte Bioverfügbarkeit bei Neugeborenen nach oraler Verabreichung.
Erste Anzeichen einer Überdosierung: Ataxie, Nystagmus, Verhaltensstörungen [Rademaker 2007].

Nichtlineare Kinetik: Dosis immer in kleinen Schritten erhöhen.
Therapeutische Plasmakonzentration Epilepsie: 10-20 mg/l; nicht-eiweißgebundene Konzentration: 1-2 mg/l.
Therapeutische Plasmakonzentration Arrhythmie: 8-18 mg/l; nicht-eiweißgebundene Konzentration: 0,8-1,8 mg/l
[Rademaker 2007].

Phenytoin kann das Dravet-Syndrom verschlimmern. [NVN 2017].

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen können auf einen anormale Arzneimittelmetabolismus zurückzuführen sein. CYP2C9 kann zu einer variierenden Respons führen. Eine Genotypisierung kann erwogen werden.

Patienten mit HLA-B*1502 scheinen ein hohes Risiko für das Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse zu haben. Keine Anwendung bei dieser Patientengruppe, es sei denn, es gibt keine Alternativen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen. 

Wechselwirkungen

Phenytoin wird über CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert, sodass eine gleichzeitige Gabe von Enzyminduktoren oder -inhibitoren die Plasmakonzentration von Phenytoin erniedrigen oder erhöhen können. Zudem induziert Phenytoin selbst das Cytochrom-P-450-System (überwiegend CYP3A4), sodass Plasmakonzentrationen kombinierter Wirkstoffe beeinflusst werden können.

Wird Phenytoin mit anderen Wirkstoffen kombiniert, muss das Interaktionspotential individuell überprüft und eine regelmäßige Bestimmung der Plasmakonzentration durchgeführt werden.

Kinderrelevante Wirkstoffe, die die Phenytoin Konzentration steigern (erhöhtes Risiko für UAW):

• Cimetidin
• Fluvoxamin
• Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol
• Nifedipin
• Stiripentol
• Tacrolimus

Kinderrelevante Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Phenytoin erniedrigt wird (erhöhtes Risiko für Therapieversagen):

• Amlodipin
• Aprepitant
• Artemether, Lumefantrin, Piperaquin
• Ciclosporin, Tacrolimus
• Cobicistat, Etravirin, Rilpivirin, Sofosbuvir, Tenofovir
• Dasatinib, Irinotecan, Vandetanib
• Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Praziquantel
• Levonorgestrel
• Oxycodon, Pethidin
• Quetiapin, Stiripentol
• Nicardipin, Nifedipin

Darüber hinaus gibt es Wirkstoffe, z.B. Paracetamol, deren Toxizität durch Phenytoin erhöht wird. Durch den beschleunigten Abbau sinkt zwar die Plasmakonzentration, es können sich aber toxische Abbauprodukte ansammeln.

Aufgrund der Vielzahl von Interaktionen wurde bei der Recherche der Schweregrad und die Evidenz der Interaktionen des standardisierten Verfahrens erhöht.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• ANTIEPILEPTIKA

ANTIEPILEPTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Antelepsin®, Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretal®, Timonil®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®, Apydan®, Timox®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®, Depakine; Syn: Natriumvalproat	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, Kevesy®	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Waardenburg van DA, et al., Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand. [Richtlinie Status Epilepticus Kinder, älter als einen Monat.], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, August 2005
3. Apotex Europe BV, SPC Diphantoine (RVG 02975/08050/08051/02976), www.cbg-meb.nl, aufgerufen 30. April 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h02975.pdf
4. Kamps WA et al, Werkboek ondersteundende behandeling kinderoncologie [Arbeitsbuch Supportive Therapie in der Kinderonkologie], VU Verlag, 2005
5. NVN, Richtlijn epilepsie; Status epilepticus; bij kinderen; Flowchart kinderen, 2017
6. Al Za’abi M, et al, Application of routine monitoring data for determination of the population pharmacokinetics and enteral bioavailability of phenytoin in neonates and infants with seizures, Ther Drug Monit, 2006, 28, 793-9
7. Smit A, et al, Practical management of therapeutic diphenylhydantoin concentrations in children, S Afr Med J, 1999, 89, 1092-7
8. Kavey RE, et al, Phenytoin therapy for ventricular arrhythmias occurring late after surgery for congenital heart disease, Am Heart J, 1982, 104, 794-8
9. Garson A Jr, et al, Control of late postoperative ventricular arrhythmias with phenytoin in young patients, Am J Cardiol, 1980, 46, 290-4
10. Agarwal P, et al, Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus, Seizure, 2007, 16, 527-32
11. Canadian Study Group for Childhood Epilepsy., Clobazam has equivalent efficacy to carbamazepine and phenytoin as monotherapy for childhood epilepsy, Epilepsia, 1998, 39, 952-9
12. Pal DK, et al, Randomised controlled trial to assess acceptability of phenobarbital for childhood epilepsy in rural India, Lancet, 1998, 351, 19-23
13. Thilothammal N, et al, Comparison of phenobarbitone, phenytoin with sodium valproate: randomized, double-blind study, Indian Pediatr, 1996, 33, 549-55
14. Kruiff de CC. et al, Richtlijn Epileptische aanvallen/status epilepticus > 1 maand., Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde , 2012
15. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Phenytoin, Rev 06-11-2014, https://tdm-monografie.org/monografie/fenytoine
16. Desitin Arzneimittel, SmPC Phenhydan® Injektionslösung (6002281.01.00), 10/2021
17. Desitin Arzneimittel, SmPC Phenhydan®, 100 mg Tabletten (6002341.00.00), 10/2021
18. TEVA GmbH, SmPC Phenytoin AWD 100 mg Tabletten (3000621.00.00), 06/2021

Änderungsverzeichnis

• 08 September 2023 09:39: Überprüfung und Aktualisierung: u.a. Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion als UAW insbesondere bei Kindern gemäß SmPC hinzugefügt
• 26 Juni 2020 13:07: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Kinder und Erwachsene:
Epilepsie:
Therapeutische Konzentration: 8 - 20 mg/L (Gesamtphenytoin); >0,5 - 2 mg/L (freies Phenytoin)
Toxische Konzentration: >20 mg/L (Gesamtphenytoin); >2 mg/L (freies Phenytoin)

Hintergrund: Aufgrund der CYP3A4-Autoinduktion durch Phenytoin und der damit verbundenen, nichtlinearen Kinetik wird empfohlen, die Erhaltungsdosis in kleinen Schritten zu erhöhen und die Wirkung und Serumspiegel erst nach mindestens 4 - 5 Tagen (4 Halbwertszeiten nach Therapiebeginn) zu beurteilen. Bei Neugeborenen oder Patienten mit Hypoalbuminämie, mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen kann es aufgrund der eingeschränkten Plasma-Eiweiß-Bindung zu einem Anstieg an freiem Phenytoin um bis zu 30 - 40 % kommen. Dadurch können trotz normwertiger Phenytoin-Gesamtkonzentrationen Vergiftungserscheinungen auftreten, weshalb es sinnvoll sein kann, die Konzentration an freiem Phenytoin zu bestimmen. Die Toxizität von Phenytoin ist konzentrationsabhängig. 

[NVZA. TDM Monografie Phenytoin, SmPC Phenhydan]

Überdosierung